Teil 1
Verteilung analytischer Daten
- Fehlertypen (zufällig, systematisch)
- Datenkategorien (Skalenniveaus)
- Normal- (Gauß-) Verteilung, Lage- und Streuparameter
- Log-Normalverteilung
- Unsicherheit von statistischen Parametern
- Vertrauensbereiche
- Zuverlässigkeit von Parametern
- Statistische Sicherheit, Fehler 1. und 2. Art (alpha- / beta-Fehler)
- Signifikante Stellen und Runden
Normal oder nicht normal?
- Grafische Darstellung von normalverteilten Daten
- Ausreißertests (Grubbs, Dean-Dixon, Hample, Bioassays)
Workshop Variabilität
- Statistische Simulationen
- Verteilung von Werten, Mittelwerten und Standardabweichungen
- OOS-Wahrscheinlichkeiten
Fehlerfortpflanzung und Präzisionsebenen
- Fehlerfortpflanzung, Messunsicherheit
- Systempräzision
- Wiederholpräzision
- Labor- und Vergleichspräzision
- Präzisionsberechnungen (aus Doppelbestimmungen, ein- und zweifaktorielle Varianzanalyse, Präzision aus linearer Regression/ Stabilitätsstudien)
Workshop Fehlerfortpflanzung und Varianzanalyse
- Beispiel Fehlerfortpflanzung
- Zuordnung ANOVA-Varianzen
Datenvergleich
- Prinzipien statistischer Tests
- Signifikanztests, t-Test (Mittelwert-, Sollwert-, paarweise)
- Äquivalenztests (Mittelwert-, Sollwert-, paarweise)
- Einfacher Vergleich, Variabilität und Mittelwertsunterschiede
Workshop Datenvergleich
- Statistische Simulationen
- Fehlerarten
- Datensatzvergleich
- Zufallsdifferenz von Mittelwerten
Lineare Regression
- Korrelationsanalyse (Korrelationskoeffizient, Bestimmtheitsmaß)
- Ungewichtete lineare Regression
- Berechnungsparameter
- Residuen
- Sensitivitäten
- Sinnvolle Überprüfung einer linearen Funktion
Workshop lineare Regression
- Extrapolation und Ordinatenschnittpunkt
- Grafische Linearitätsbewertung
Statistik-Quiz und abschließende Diskussion
Teil 2
Präzisionsanforderungen für Gehaltsbestimmungen
- Leistungsanforderung an die Analytik: Analytical Target Profile (ATP)
- Lebenszykluskonzept (USP-Draft <1220>)
- Ableitung einer akzeptablen Präzision aus Spezifikationsgrenzen
- Mittels Standardunsicherheiten und Toleranzbereichen
- Mittels Wahrscheinlichkeiten der Normalverteilung (USP <1033>)
Optimierung der Präzision
- Experimentelle Überprüfung der Präzision: Schätzwert und Vertrauensbereich
- Methodenpräzision: Präzision des Endergebnisses (reportable value)
- Optimierung der Methodenpräzision (Replikationsstrategie)
- Optimierung der Variabilität der Kalibrierung
- Unsicherheit (Vertrauensbereich) der Methodenpräzision
Target Measurement Uncertainty, Simultane Bewertung von Richtigkeit und Präzision
- Accuracy profile (SFSTP Vorschlag)
- USP Informationskapitel <1210>
Workshop Präzision
- Statistische Simulationen: Zuverlässigkeit der Methoden- und Vergleichspräzision, erforderliche Anzahl an Serien und Bestimmungen in Präzisionsstudien
- Optimierung der Methodenpräzision durch Anzahl der Wiederholbestimmungen
Statistik diskreter Daten
- Verteilungsfunktionen
- Stichprobenpläne
- Annahmewahrscheinlichkeiten, AQL Definition
- Fehlerbewertungslisten
Trendanalysen
- Trendtest nach WALLIS-MOORE)
- Kontrollkarten (SHEWART, Range, CUSUM, attributiv)
- Monitoring der Methodenleistungsfähigkeit, welche Parameter sind geeignet?
Workshop Trendanalysen
- Identifizierung geeigneter Kontrollkarten für Beispieldatensätze
Regression und Kalibriermodelle
- Kalibrierung
- interne, externe Standards, Standardaddition
- Einpunktkalibrierung, Kalibrierfunktion
- DIN 38402
- Ungewichtete und gewichtete lineare Regression
- Vertrauens- und Prognosebereiche
- Absicherung des linearen Arbeitsbereichs
- Statistische Linearitätstests (Mandeltest, ANOVA lack-of-fit)
- ANVISA Forderungen
- Nicht lineare Kalibriermodelle
- Auswertung von Stabilitätsdaten nach ICH Q1E, pooling
Workshop Kalibriermodelle
- Bewertung der Güte der Kalibration an Hand von Praxisbeispielen
Stabilitätstrending
- Regulatorische Anforderungen
- Vorteile einer OOT-Untersuchung bei Stabilitätsprüfungen
- Statistische Methoden zur Identifizierung von Stabilitäts-OOT (Prognosebereich, Regressions-Kontrollkarte, Zeitpunktvergleich
Konzentrationsabhängigkeit der Präzision
- Horwitz-Funktion
- Akzeptanzkriterien bei Nebenproduktbestimmungen
Nachweis- und Bestimmungsgrenze
- Anforderungen in pharmazeutischer Analytik: aktuelle und allgemeine Bestimmungsgrenze
- Berechnung aus der linearen Regression (Standardabweichung des Ordinatenschnittpunkts, Reststandardabweichung, Prognoseintervall, DIN 32645, Ergebnisunsicherheit)
- Ableitung aus Präzisionsstudien
Workshop und Diskussion
Anwendung der erlernten statistischen Methoden auf Beispieldaten und praktische Fragestellungen