Basiswissen für den Stabilitätsbeauftragten: Aufgaben und Ziele, Arten von Stabilitätsprüfungen, Festlegungen der Basisguideline (ICH Q1A)
- Ermittlung oder Bestätigung von Haltbarkeitsaussagen?
- Echtzeit- / Beschleunigungs- / Zwischen- / Stressprüfungen
- Klimazonen / Standard-Lagerbedingungen
- Lagerdauer / Prüfzeitpunkte / Prüfmuster
- „Stabiler Wirkstoff“ / „Signifikante Änderungen“
- Anforderungen an zulassungsrelevante Stabilitätsprüfungen
Klimazonen und Lagerbedingungen
Übersicht der für Stabilitätsprüfungen relevanten Guidelines für Zulassung, Änderungen und GMP
ICH, EMA, FDA
Neuere Entwicklungen
Stabilität in der Entwicklung: Wirkstoffe
- Stabilitätsprüfung in der Entwicklung
- Photostabilität
- Beispielhafte Stabilitätsprotokolle für
- Stressstabilität vor Aufnahme der Entwicklung
- Stabilitätsprofil Wirkstoff incl. Photostabilität
- Vorläufiges Re-Test Datum
- Langzeitstabilität Registrierungschargen
- Besonderheiten bei der Dokumentation
Stabilität in der Entwicklung: Prüfarzneimittel
- Stabilitätsprüfung von Arzneimitteln in verschiedenen Phasen der Entwicklung
- Stressstabilität
- Transportstabilität
- Stabilitätsprüfung von Prüfarzneimitteln incl. Komparatoren und Placebos
- Ableitung von Use-by date und Haltbarkeitsaussage incl. In-use Stabilität
- Besonderheiten bei der Dokumentation und Etikettierung von Prüfarzneimitteln
- Analysenverfahren und Spezifikationen
- Komparatoren
Organisation von Stabilitätsstudien: Praktische Durchführung und Inspektion
- Verantwortlichkeiten
- Ablauf der Stabilitätsprüfung (Einlagerung, Dokumentation, Fristen, Untersuchungstermine und Zeittoleranzen, Handhabung der Muster)
- Prüfpläne / Überwachung
- Dokumentation, EDV bei Stabilitätsprüfungen
- Kostenaspekte
- Häufige Mängel
Planung, Prüfung und Überwachung von Stabilitätsstudien: Reduziertes Design [(Bracketing und Matrixing) (ICH Q1D)]
- Grundlagen zur Design-Reduktion
- Voraussetzungen und Möglichkeiten des Bracketing / des Matrixing
- Nutzen und Risiken / Anwendungsbereiche der Designreduktion
Auswertung von Stabilitätsstudien und Ableitung von Haltbarkeitsaussagen
- Festlegungen der ICH-Guidelines Q1A und Q1E
- Grafische Darstellungen / Auswertungen
- Grundlagen statistischer Auswertung
- Extrapolation: Wann – wie weit?
- Ableitung von Laufzeiten für die Markt-Produkte
- Vorteile statistischer Auswertungen
- Häufige Mängel von Stabilitätsstudien und resultierende Risiken für Laufzeit-OOS
Stabilitätsprüfung zugelassener Produkte (Haltbarkeitsüberwachung)
- Regulatorische Anforderungen
- Standard-Prüfplan für Arzneimittel
- Bulkstabilität
- Organisation, Studienmanagement
- Praktische Durchführung (Einlagerung/Auslagerung/Analytik/Auswertung)
- Ergebnisbewertung/Vorgehen bei OOS und bei relevanten OOE-Fällen
- Reduziertes Design (Bracketing und Matrixing)
- Reduzierte Analytik (Worst Case Testing, Clustering)
- Konzepte zur Studieninitiierung/zum Musterzug bei größeren Produktsortimenten
Erfolgsfaktoren bei Stabilitätsprüfungen – OOT/OOE?
- Was macht den Erfolg bei zulassungsrelevanten Stabilitätsprüfungen aus?
- Was macht den Erfolg bei der Stabilitätsüberwachung aus?
- Stabilitätsdaten im PQR
- Häufige Ursachen von Stabilitätsproblemen / Lösungsansätze
Qualifizierung/Betrieb von Klimaprüfkammern und Kühlschränken
- Anforderungen an Klimakammern / Designqualifizierung
- Initiale Qualifizierung
- Überwachung / Kalibrierung / Requalifizierung
Out-of-Trend-Prüfung (OOT) bei der Haltbarkeitsüberwachung
- Trend - was ist das ?
- Abgrenzung OOT - OOE
- Etablierung von Erwartungsbereichen / Warngrenzen OOE
- OOT: Ableitung der Trendgrenzen je Zeitpunkt oder über alle Zeitpunkte (aus allen Daten)?
- OOT: Prüfung einzelner Werte oder Prüfung von Veränderungsgeschwindigkeiten?
- Simultane Intra- und Inter-Batch-Sicht zum Erkennen von Artefakten
- Beispiele / Praxistransfer
Auswertung, Interpretation und Diskussion von Beispielen zur Haltbarkeitsüberwachung
- Ableitung der Haltbarkeitsaussage aus Daten der Stabilitätsprüfung
- Etablierung der Vorgehensweise und der Warngrenzen für die Haltbarkeitsüberwachung
- Produktionschargen in der Haltbarkeitsüberwachung: Chargen mit höheren / geringeren Ausgangswerten / Abbauraten
- Bewertung der Haltbarkeitsaussage im Licht der Produktionschargen
Stabilitätsprüfung im Auftragslabor
- Optionen und relevante Aspekte beim Outsourcen
- Equipment: relevante Aspekte; Praxisbeispiele
- Probenlagerung und Probenmanagement
- Analytik: relevante Aspekte; Praxisbeispiele
- Referenzstandards
- Gap-Analyse und Transfer
- Risiken beim Outsourcen
Workshop im Plenum: Konzeption von Stabilitätsstudien (Haltbarkeitsprüfung)
Workshop im Plenum: Bewertung von Stabilitätsdaten und Ableitung von Haltbarkeitsaussagen
- Augenscheinliche Auswertung
- Statistische Auswertung
- Ableitung der Haltbarkeitsaussage
- Bewertung der Poolbarkeit
Workshop in Gruppen: Auswertung von Stabilitätsstudien an praktischen Beispielen
- Augenscheinliche und statistische Auswertung
- Designvorschläge für frühere Aussagen / Reduktion des Laboraufwands
Workshop in Gruppen: Haltbarkeitsüberwachung
- Konsequenzen von OOT/OOS
- Reduktion des Aufwands
- Fallbeispiel zur Haltbarkeitsüberwachung
Workshop in Gruppen: Planung einer Stabilitäts-Studie (wahlweise für die Zulassungsstabilität / für die Haltbarkeitsüberwachung)
Details der Auswertung / Erarbeitung von Haltbarkeitsaussagen / Trendanalysen in der Haltbarkeitsüberwachung