Wie führt man eine Anlagenqualifizierung in der pharmazeutischen Industrie durch?

Regulatorische Grundlagen

Die Anforderungen an die Anlagenqualifizierung im GMP-Umfeld ergeben sich für die EU aus dem EU-GMP-Leitfaden Teil I für Arzneimittel im Kapitel 3 "Räumlichkeiten und Ausrüstung". Dort finden sich allerdings nur sehr allgemeine Ausführungen. Letztendlich geht es bei einer Geräte-Qualifizierung um die "Geeignetheit der Ausrüstung" nachuzuweisen. Hierzu finden sich Vorgaben in den Punkten 3.34 ff. Darunter fallen dann auch die (Re-)Kalibrierung der Ausrüstung und die regelmäßige Wartung. Im EU-GMP-Leitfaden Teil II für Wirkstoffe gibt es mit dem Unterkapitel 12.3 Hinweise zur Geräte-Qualifizierung. Da der Teil II auf der ICH Q7-Leitlinie aus dem Jahr 1998 fußt, sind die Vorgaben nicht so aktuell wie im EU GMP Annex 15 s.u. Im EU-GMP-Leitfaden Teil IV für ATMPs, der eigenständig die GMP-Anforderungen an ATMPs beschreibt, findet sich ebenfalls ein eigenständiges Kapitel zur Geräte-Qualifizierung, das Kapitel 10.1 ff.

Vertiefend wird im EU-GMP-Leitfaden Annex 15 mit dem Titel Qualifizierung und Validierung im Kapitel 3 dann auf einzelne Qualifizierungsstufen eingegangen: Benutzeranforderungen (URS), DQ, FAT,IQ, SAT, OQ und PQ. Wobei diese einzelnen Stufen ausdrücklich als "könnte"-Option erwähnt sind. Das heißt, die Unternehmen können auch von diesen Stufen, was in der Praxis aber selten gemacht wird. Der EU-GMP-Leitfaden Annex 15 ist primär für Arzneimittel relevant, kann aber -optional- auch für Wirkstoffe genutzt werden. In der DACH-Region (Deutschland, Österreich, Schweiz) gibt es noch nationale Regelwerke wie AMWHV (Deutschland), AMBO (Österreich) und AMBV (Schweiz), die allerdings nur noch wenige Konkretisierungen bringen.

In den USA ist die Basis für die GMP-Regeln der 21 Code of Federal Regulation (CFR) 210/211. Wobei, vergleichbar mit der EU, die Vorgaben oft sehr allgemein sind. So finden sich Anforderungen an die Geräte-Qualifizierung in den Kapiteln 21 CFR 211.42 (" Design and construction features), und dem 21 CFR 211.63 (Equipment design, size, and location) und 21 CFR 211.65 (Equipment construction), sowie 21 CFR 211.68 (Automatic, mechanical, and electronic equipment) , siehe 21 CFR Part 211.  Der Text stammt ursprünglich noch aus den späten 70iger Jahren so dass der Begriff Geräte-Qualifizierung nicht direkt genannt wird. Letztendlich geht es aber auch in den USA bei der Geräte-Qualifizierung um das Zeigen der "Geeignetheit" der Ausrüstung. Konkretisierungen finden sich in der FDA Guidance for Industry on Process Validation im Kapitel 2.1.  "Design of a Facility and Qualification of Utilities and Equipment". Dort finden sich Beschreibungen was die FDA - vergleichbar zum EU-GMP-Leitfaden Annex 15 unter DQ, IQ und OQ versteht. Allerdings auch hier ohne Nennung dieser Begriffe. Der Schritt Performance Qualification, wie im EU-GMP-Leitfaden Annex 15 aufgeführt gibt es in der FDA Guidance nicht. Diese Qualifizierungsstufe wird in die "eigentliche" Prozessvalidierung in der Stufe 2.2. Process Performance Qualification (PPQ) mit integriert. Es gibt in dieser Leitlinie noch einen Hinweis auf einen ASTM (American Society of Testing and Materials) Guide, einer US-amerikanischen Normungsorganisation, mit der Nummer E 2500 "Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment,"). 

Es gibt noch hilfreiche Informationen vom Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S), einem internationalen Zusammenschluss von Inspektionsbehörden. Noch aus den 90iger Jahren stammt ein Dokument, das Empfehlungen u.a. zur Geräte-Qualifizierung gibt: PI 006. Es war die Basis für die erste Version des Annex 15. Es ist nicht mehr ganz aktuell, aber immer noch sehr lesenswert. Für "unterstützende Systeme" (z. B. Dampferzeuger) gibt es ein eigenständiges PIC/S-Dokument mit der Nummer PI 009.

Es gibt ferner noch interpretierende Industrie-Leitlinien zu diesen regulatorisch relevanten o. g. Regelwerken. Hier ist in erster Linie die "Baseline 5" der ISPE (International Society of Pharmaceutical Engineering) "Commissioning and Qualification (revidierte Version 2) zu nennen. Sie beschreibt sehr anschaulich, praxisorientiert Umsetzungsmöglichkeiten zur Geräte-Qualifizierung und bindet auch den o.g. ASTM-Guide E 2500 ein. Es gibt auch noch weiterführende Leitlinien der ISPE, die dann speziell auf Einzelsysteme Qualifizierungsanforderungen und deren Umsetzung beschreiben (z. B. zu Wassersystemen). Ein großer Nachteil ist allerdings, dass diese ISPE-Dokumente kostenpflichtig sind, siehe Download-Möglichkeiten der ISPE .

Umsetzung in die Praxis

Die Basis für die Neuanschaffung eines Gerätes bildet die Benutzeranforderung (User Requirements Specification, kurz URS), in der die Anforderungen an ein Gerät aufgelistet werden. Sie dient damit auch als Basis für eine erste Risikoanalyse, die genutzt werden kann, um mögliche GMP-Risiken schon zu adressieren und idealerweise zu reduzieren. Die Benutzeranforderungen können ein Einzeldokument oder mit noch anderen Anforderungen (z. B. zur Arbeitssicherheit) Teil eines Lastenheftes sein. Mit diesem oder dem Lastenheft geht der potenzielle Auftraggeber an potenzielle Lieferanten (Auftragnehmer), die die Umsetzung der Benutzeranforderungen oder des Lastenheftes dann in ein Pflichtenheft "übersetzen". Das Pflichtenheft wird im Englischen als "Functional Design Specification" (FDS) bezeichnet. Der Abgleich von Lasten- und Pflichtenheft ist dann die Design-Qualifizierung (DQ).

Nach dem Bau, bei individuell geplanten Anlagen, und der Lieferung, wird dann die Installations-Qualifizierung (IQ) durchgeführt. Also Tests, die dazu dienen, zu zeigen, ob das gelieferte Gerät auch der Bestellung entspricht und das Gerät korrekt angeschlossen ist und kalibriert ist. Es besteht auch die Möglichkeit sogenannte "Factory Acceptance Tests", Tests beim Anlagenbauer, vorab durchzuführen. Diese können durchaus in die Qualifizierung einbezogen werden, so lange der Transport keinen Einfluss auf die FAT-Ergebnisse hat.

Im nächsten Schritt werden dann Funktionstests (Operational Qualification, kurz OQ genannt; manchmal auch Wasserläufe oder "Dry Runs" genannt) durchgeführt, um die Anlage auszutesten (Alarmgrenzen). Im Rahmen eines Site Acceptance Tests (SAT) können dann OQ-Tests nach der Installation zusammen mit dem Lieferanten am Aufstellungsort durchgeführt werden. Diese können ebenfalls, wie die FAT-Tests, in die Geräte-Qualifizierung einfließen.

Der letzte Schritt einer Geräte-Qualifizierung ist dann die Performance Qualification (PQ), also Leistungsqualifizierung, in der gezeigt wird, dass
Systeme und Ausrüstung auf der Grundlage der genehmigten Prozessmethode und Produktspezifikation effektiv und reproduzierbar funktionieren. Es ist gestattet Qualifizierungsstufen miteinander zu kombinieren (z. B. IQ und OQ oder OQ und PQ), wie auch eine Kombination von PQ und Prozessvalidierung. Wichtig ist hierbei allerdings, dass Abhängigkeiten (z. B. Kalibrierung vor der Nutzung des Messsystems) klar adressiert sind und auch abgeprüft wurden.

Laut EU-GMP-Leitfaden Annex 15 ist dann nach Abschluss einer Geräte-Qualifizierung eine routinemäßige Requalifizierung und Wartung vorgesehen (Kapitel 4 im Annex 15). Das kann eine Bewertung eines Gerätes sein oder tatsächliche Tests, wie z. B. eine regelmäßige Rekalibrierung. Alle Qualifizierungs-Schritte werden mit Risikoanalysen begleitet, die Umfang und Tiefe der Tests festlegen und auch die routinemäßigen Requalifizierungszyklen oder eine Requalifizierung nach Änderungen durch ein "Change Control" begleitet. Ein Gerät durchläuft einen Lebenszyklus beginnend mit der Planung der Anlage (Benutzeranforderungen) und endet mit der letzten Kalibrierung im Rahmen der Verschrottung. Dazwischen halten ein Change Control System (bei der Qualifizierung als Projekt-Change Control), Requalifizierungen mit Rekalibrierungen und die Wartung den qualifizierten Status aufrecht.

Alle Schritte werden wie üblich im GMP-Umfeld mit Dokumenten wie Risikoanalysen, (Re-)Qualifizierungsplänen und -berichten, (Re-)Kalibrierungspläne und -berichte sowie Wartungsplänen und -berichte sowie der Change Control-Dokumentation begleitet. Ein Aide memoire für Deutsche GMP-Inspektoren beschreibt diesen Lebenszyklus und die Qualifizierungs-Anforderungen sehr anschaulich

Die Verantwortlichkeiten für die Geräte-Qualifizierung liegen laut dem EU-GMP-Leitfaden I im Bereich der Herstellung bei der Leitung Herstellung und für Geräte in der Qualitätskontrolle bei der Leitung Qualitätskontrolle. In der Wirkstofffertigung teilen sich die Qualitätssicherung und Produktion die Verantwortung für die Geräte-Qualifizierung. Details sind im Teil II des EU-GMP-Leitfadens beschrieben. In den USA spielt die Qualitätssicherung eine entscheidende Rolle bezüglich der Verantwortlichkeiten bei der Geräte-Qualifizierung.  

Empfehlungen zu GMP-Schulungen zur Geräte-Qualifizierung

Sie finden weiterführende Informationen zu entsprechenden Schulungen unter
den Lehrgängen "Validierungsbeauftragte/r in der pharmazeutischen Industrie und "Pharma-Ingenieur/in / -Techniker/in / -Technikexperte/-expertin".
Und bei der European Compliance Academy  (ECA) finden Sie entsprechende Schulungen im Fortbildungsprogramm ECA Certified Validation Manager Certification Programme.  

ECA Arbeitsgruppe "Validation Group"

Eine sehr pragmatische Hilfestellung zur Gerätequalifizierung gibt ein "Good Practice Guide" der European Compliance Academy (ECA) mit dem Titel: "Validation and Qualification - A Guide to Effective Qualification Based on Customer - Supplier Partnership. Dieser Guide beschreibt Möglichkeiten einer Zusammenarbeit zwischen dem Geräte-Lieferanten und dem Arzneimittel- oder Wirkstoffhersteller. Der Guide beschreibt Möglichkeiten der Zusammenarbeit, um eine Geräte-Qualifizierung "schlank" gestalten zu können. Der "Guide" bietet eine Fülle an Praxisbeispielen, Musterdokumenten und "Templates" an. Er ist nach einer Registrierung auf der Webseite der "ECA Validation Group" kostenlos verfügbar.