Was sind die GMP-Anforderungen an Pharmapackmittel?

GMP (Good Manufacturing Practice) in der Herstellung von Primär- und Sekundärpackmitteln ist von entscheidender Bedeutung für die Sicherstellung eines einwandfreien Packmittels. Dies ist ein Baustein zur Gewährleistung von gleichbleibender Qualität, Sicherheit und Funktionalität der Packmittel beim späteren Einsatz zur Verpackung von pharmazeutischen oder kosmetischen Produkten und Lebensmitteln.

Gibt es "GMP für Packmittel"?

Die ISO 15378 - "Primärpackmittel für Arzneimittel" identifiziert GMP-Grundsätze bei der Entwicklung, Produktion und Qualitätskontrolle von Primärpackmitteln für Arzneimittel und legt Anforderungen für ein Qualitätsmanagementsystem des Primärpackmittelherstellers fest. Sie kombiniert die ISO Norm 9001:2008 mit GMP für pharmazeutische Packmittel. Gedacht ist sie in erster Linie für Lieferanten von Primärpackmitteln, allerdings sind die GMP-Anforderungen für eine große Vielfalt (pharmazeutischer) Packmittel geeignet. Die Norm beinhaltet zudem relevante GMP-Anforderungen für den Vertrieb von Primärpackmitteln für Arzneimittel.

Weitere verfügbare Standards sind:

• Der in UK von der PQG (Pharmaceutical Quality Group) in Zusammenarbeit mit der Pharmaindustrie und ihren Lieferanten entwickelte PS 9000:2016 Standard (Good Manufacturing Practice relating to the manufacture of packaging materials for medicinal products). Er basiert auf der ISO 9001:2015 und ist von der britischen Arzneimittelbehörde (MHRA) als Standard anerkannt. Dieser Standard legt GMP-Anforderungen und Hinweise für ein Qualitätsmanagementsystem (QMS) fest, welches für Lieferanten von Packmitteln und bedruckten Packmitteln für die Pharmaindustrie gedacht ist.
  
  
• Sterile Packmittel: Die EMA Guideline für die Sterilisation von Arzneimitteln, Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Primärbehältnissen enthält u.a. GMP-Anforderungen für die Auswahl und Validierung von Sterilisationsverfahren für Primärpackmittel, die für aseptisch hergestellte Arzneimittel verwendet werden. Sterile Primärpackmittel, wie z.B. Ready-to-Use (RTU) oder Ready- to-Sterilize (RTS) Materialien, sind auch Gegenstand des revidierten Annex 1 (Herstellung steriler Arzneimittel) des EU GMP Leitfadens. Dies betrifft insbesondere den GMP-Nachweis des Unternehmens, welches die Sterilisations(dienst)leistung erbringt.
  
  
• Fehlerbewertungslisten - sie spielen bei der Bewertung der Freigabeentscheidung für die Packmittelcharge (sowohl beim Lieferanten als auch beim Verwender) und bei Reklamationsbearbeitungen eine entscheidende Rolle. Sie enthalten zum Teil auch Vorlagen für Lieferantenzertifikate und Technical Agreements.

Bedruckte Packmittel

Bedruckte Packmittel sind wichtige Informationsträger für das Arzneimittel. Fehlerhafte oder falsche Angaben auf Faltschachteln, Etiketten oder Packungsbeilagen sind der häufigste Grund für Rückrufe bei Fertigarzneimitteln.

Gemäß Kapitel 5 "Produktion" des EU-GMP-Leitfadens
sollten "gedruckte und geprägte Informationen auf Verpackungsmaterialien deutlich, lichtecht und abriebfest sein".

Die Erstellung, Überprüfung und Einhaltung der Packmittelspezifikation und der Druckdaten im Zusammenspiel mit dem Lieferanten spielt daher bei bedruckten Packmitteln eine große Rolle. Zudem müssen die Anforderungen an die Serialisierung und Verifizierung (gemäß der Delegierten Verordnung (EU) 2016/161) der betreffenden Arzneimittel umgesetzt sein. Eine weitere Forderung der EU Fälschungsrichtlinie betrifft die Originalitätssicherung, die potentielle Manipulationen an der Verpackung sichtbar machen soll.

Lieferantenqualifizierung und Audits

Der Lieferantenqualifizierung sollte sowohl auf der Seite des Packmittelherstellers (in Bezug auf die Lieferanten der eingesetzten Materialien zur Herstellung des Packmittels) als auch auf der Seite des Packmittelverwenders (in Bezug auf den Packmittellieferanten) eine entscheidende Rolle zukommen. Für die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln fordert der EU-GMP-Leitfaden im Kapitel 5, Produktion:

"Der Auswahl, Qualifizierung, Genehmigung und Beibehaltung von Lieferanten des primären und bedruckten Verpackungsmaterials sollte eben soviel Aufmerksamkeit gewidmet werden, wie die der Lieferanten von Ausgangsstoffen."

Hier sind risikobasierte Ansätze zur Lieferantenqualifizierung, Lieferantenfragebögen und Technical Agreements von großem Vorteil.

Extractables und Leachables

Derzeit gibt es keine weltweit einheitlichen Richtlinien für Extractables und Leachables (E&Ls). Der Entwurf der ICH-Q3E-Guideline zur Bewertung und Kontrolle von E&Ls versucht daher erstmals einen harmonisierten wissenschaftlichen Rahmen für die Bewertung von E&Ls aus Verpackungsmaterialien, Applikationssystemen (Devices) und Herstellungsprozessen zu schaffen. Die neue ICH-Q3E-Richtlinie soll sowohl Antragstellern als auch Aufsichtsbehörden helfen, indem sie den Schwerpunkt auf den Risikomanagementprozess legt. Die Leitlinie ist daher von erheblicher Bedeutung für die pharmazeutische Entwicklung, Zulassung und das Lebenszyklusmanagement von Arzneimitteln.

Arzneibuchmonographien

Spezifikationen und Anforderungen für die Prüfung von Primärpackmitteln und Materialien finden sich u.a. in den Monographien und allgemeinen Texten der Arzneibücher, wie z. B. der United States Pharmacopeia (USP) und dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.). Eine Auswahl an relevanten Kapiteln bietet die folgende Liste:

Glas:

• USP <660> Glass Packaging Systems
• USP <1660> Evaluation of the Inner Surface Durability of Glass Containers
• Ph. Eur. Kapitel 3.2.1 Glasbehältnisse zur pharmazeutischen Verwendung

Kunststoffe:

• USP <661> Plastic Packaging Systems
• USP <661.1> Plastic Materials of Construction
• USP <661.2> Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use
• Ph. Eur. 3.2.2 Kunststoffbehältnisse und -verschlüsse zur pharmazeutischen Verwendung
• Ph. Eur. 3.1 Material zur Herstellung von Behältnissen (z.B. 3.1.17 Cyclo-olefin-Copolymere (COC), 3.1.16. Cyclo-Olefin Polymere (COP), 3.1.3 Polyolefine etc.)

Elastomere:

• Ph. Eur. 3.2.9. Gummistopfen
• USP <381> Elastomeric Components
• USP <382> Elastomeric Component Functional Suitability
• USP <1382> Assessment of Elastomeric Component Functional Suitability

Silikone:

• USP <383> Cured Silicone Elastomers
• Ph. Eur. 3.1.9 Silicon-Elastomer für Verschlüsse und Schläuche

Container Performance und Container-Closure Integrity (CCI):

• USP <671< Containers-Performance Testing
• USP <1207> Package Integrity Evaluation-Sterile Products (inkl. Unterkapitel)

E&Ls:

• USP <1663> Assessment of Extractables
• USP <1664> Assessment of Leachables (inkl. Unterkapitel)
• Ph. Eur. Kapitel 2.4.35 Extrahierbare Elemente in Materialen aus Kunststoff

Biokompatibilität: USP <1031> The Biocompatibility of Pharmaceutical Packaging Systems

Lieferantenqualifizierung: USP <1083> Supplier Qualification

Bis heute gibt es noch keine harmonisierten pharmazeutischen Standards für Verpackungen aus Metall. Um die Sicherheit, Eignung und Kompatibilität von Metallverpackungssystemen zu gewährleisten, schlägt die USP daher zwei neue allgemeine Kapitel vor (<662> und <1662>), die sich mit der Charakterisierung von Metallwerkstoffen, -komponenten und -systemen befassen, die zur Verpackung von pharmazeutischen Produkten verwendet werden. 

Nützliche Links

• Packmittel-Update - Aktuelle Anforderungen an Packmittel und Materialien (Teil I) - GMP Journal, Ausgabe 40 
• Packmittel-Update - Aktuelle Anforderungen an Packmittel und Materialien (Teil II) - GMP Journal, Ausgabe 41
• EudraLex Volume 4 (EU GMP) 
• EMA Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container 
• EMA Guideline on plastic immediate packaging materials 
• FDA Guidance for Industry "Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics" 
• Lieferantenqualifizierung: Die Beschaffung von Fertigspritzen-Komponenten als Herausforderung für aufstrebende Biotechnologieunternehmen - GMP Journal, Ausgabe 77