Validierung analytischer Methoden - Praktische Umsetzung aktueller ICH- und FDA-Guidelines (A 4)

Validierung analytischer Methoden - Praktische Umsetzung aktueller ICH- und FDA-Guidelines (A 4)

Heidelberg

Seminar Nr. 15702

Dieses Seminar ist Bestandteil des GMP-Lehrgangs "GMP-Beauftragter im analytischen Labor". Mehr über diesen GMP-Lehrgang erfahren.

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Kosten

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Tel.: 06221 / 84 44 0 E-Mail: info@concept-heidelberg.de

Sprecher

Dr. Olaf Kunze, CSL Behring GmbH
Dr. Thomas Trantow, Geschäftsführer der Firmen Analytik-Service Dr. T. Trantow

Zielsetzung

Dieses Seminar behandelt an Praxisbeispielen die Planung und Durchführung der Validierung analytischer Methoden.

Viele grundsätzliche Validierungsaspekte werden anhand von HPLC-Verfahren beleuchtet.

Ergänzend werden auch für andere wichtige Analysenverfahren z.B.

  • UV/VIS
  • IR
  • Titration
die Grundlagen dargestellt und Vorgehensweisen zur Validierung aufgezeigt, die den behördlichen Anforderungen entsprechen. Die notwendige Dokumentation der besprochenen Beispiele wird gezeigt. Hier werden auch Ihre individuellen Fragen berücksichtigt!

Dieses Seminar liefert mit einer tiefgründigen Interpretation der ICH-Guideline Q2 das erforderliche Wissen, um Validierungen unter Berücksichtigung der aktuellen Anforderungen zielorientiert planen, durchführen und bewerten zu können.

Hinweis: Für die Rechenübungen werden einfache Rechenhilfen benötigt (Rechner mit Wurzelfunktion oder Laptops mit MS-Excel)!

Hintergrund

Die grundsätzliche Forderung nach Validierung analytischer Methoden wird in den GMP-Regelwerken, beispielsweise dem EU-GMP-Leitfaden und der
AMWHV, seit 2006 in Deutschland verbindliche Rechtsverordnung, erhoben. Dort heißt es in §14, Abs. 3:
„Die zur Prüfung angewandten Verfahren sind nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft und Technik zu validieren. Kritische Prüfverfahren müssen regelmäßig dahingehend bewertet werden, ob sie noch valide sind und erforderlichenfalls revalidiert werden.“
Das Gleiche (und noch einiges anderes) fordert die FDA in ihrer neuen Guidance zur Methodenvalidierung (2015). Auch die USP stellt in ihrer Monographie <1210> zur Auswertung von Methodenvalidierungen die tatsächliche Routinetauglichkeit in den Vordergrund, wenn sie die gleichzeitige Berücksichtigung von Richtigkeit und Streuung bei der Bewertung der Eignung eines Analysenverfahrens für den Einsatz unter Routinebedingungen empfiehlt - Überlegungen, die unter dem Stichwort „accuracy profiles“ seit einigen Jahren diskutiert werden.
Die seit 1. Oktober 2014 gültige Neufassung von Kap. 6 des GMP-Leitfadens (Qualitätskontrolle) fordert, dass VOR Transfers der Validierungsstatus überprüft und Lücken alter Validierungen (bezogen auf die aktuellen Standards) identifiziert werden müssen.

Die Anforderungen an für im Rahmen von Zulassungen einzureichende Validierungsdokumentationen sind in einer ICH-harmonisierten Guideline (ICH Q2) aufgeführt. Dieses ursprünglich als wissenschaftlich orientierte Guideline konzipierte Dokument wird inzwischen oft als Checkliste (was muss in einer Validierung enthalten sein) benutzt, ohne den Sinn und Zweck im Einzelfall zu bedenken. Dies hat in einigen Fällen zum „Overdoing“, in sehr vielen Fällen jedoch dazu geführt, dass eigentlich sinnvolle Validierungsparameter nur formal abgearbeitet wurden, wobei keine aussagefähigen Ergebnisse zur Bewertung der Methodeneignung erhalten wurden, mit der Folge, dass viele formal validierte Prüfverfahren mit unzureichender Robustheit oder gar mangelnder Eignung im Hinblick auf eine gegebene Produktspezifikation die Arbeit in den Routinelaboren belasten.

Zielgruppe

Dieses Seminar richtet sich vorrangig an Mitarbeiter der pharmazeutischen Qualitätskontrolle mit eigener Erfahrung in der Methodenvalidierung, die mit der Planung, Durchführung und Validierung analytischer Methoden betraut sind.

Leitern der Qualitätskontrolle und anderen Führungs-kräften hilft dieser Einblick in die Praxis der Validierung analytischer Methoden zur effektiven Steuerung der eigenen Validierungen, bei Auftragsplanung und -vergabe sowie bei der Bewertung der Resultate externer Laboratorien.

Weiterhin angesprochen sind Mitarbeiter aus Zulassungsabteilungen, die sich im chemisch-pharmazeutischer pharmazeutischen Teil der Zulassungsdokumentation inhaltlich mit der Validierung analytischer Methoden auseinandersetzen müssen.

Für Mitarbeiter ohne Vorkenntnisse wird eher das Basisseminar B 11 „Basis-Training Validierung analytischer Methoden“ empfohlen.

Interaktive Workshops

Rechenübung (Auswertung der „Studie zur Richtigkeit“)

  • Berechnung eines Vertrauensbereichs
  • Alternative Berechnung der Wiederfindungsrate zur Rechtfertigung der 1-Punkt-Kalibration
Plenums-Workshop
  • Erstellung eines Validierungsplans (Gehaltsbestimmungsmethode oder chromatografische Reinheitsprüfung)
  • Setzen von Akzeptanzkriterien
  • Diskussion / Klärung noch offener Fragen
Zusammenfassungen
  • Highlights
  • Fragen und Antworten
  • Erfahrungsaustausch
Praxisworkshop: Vorführung und Diskussion einer Linearitätsstudie
  • Berechnung von Kalibriergeraden (1-Punkt- und Mehrpunkt-Kalibration)
  • Überprüfung der 1-Punkt-Kalibrierung durch Berechnung der Sensitivitäten
  • Schätzung der Bestimmungsgrenze aus der Linearitätsstudie

Programm

Einführung: „Methodenvalidierung“

  • Regulatorischer Kontext der Validierung analytischer Methoden
  • Aktuelle Entwicklungen
  • Sinn und Zweck der Methodenvalidierung
  • Definitionen der Methodenvalidierung
  • Analysenmethode / Prüfverfahren / Prüfanweisung
  • Methodeneignung
  • Validierungsansätze
  • Qualitätsparameter analytischer Methoden
  • Behörden und Regelwerke im Internet
Qualitätsparameter: Kalibrierfunktion („Linearity“)
  • Kalibrierfunktion
  • Linearitätsstudien: Ziele / Voraussetzungen / Arten
  • Studiendesign / Darstellungen / statistische Auswertungen
  • Akzeptanzkriterien
Qualitätsparameter: Arbeitsbereich / unteres Ende des Arbeitsbereichs
  • Unterer Rand des Arbeitsbereichs: Berichtsgrenze / Bestimmungsgrenze / Nachweisgrenze ?
  • LOQ - „PLQ“ - „disregard limit“
  • Studiendesigns
  • Messtechnische Schätzung der Bestimmungsgrenze
Qualitätsparameter: Genauigkeit, Richtigkeit
  • Systematische Fehler („bias“) / Zufallsbedingte Variabilität (Streuung, „Präzision“)
  • Methodeneignung bei gleichzeitiger Berücksichtigung von Methodenfehler und Ergebnisvariabilität
  • Studiendesigns zur Schätzung der Richtigkeit (Größe systematischer Fehler)
  • Akzeptanzkriterien
Qualitätsparameter: Streuung (precision)
  • Streuung: Grundlagen, Kennzahlen
  • Experimentelle Schätzwerte der Methodenstreuung
  • Ebenen der Streuung: Messstreuung, Wiederholbarkeit, intermediäre Streuung, Vergleichsstreuung
  • Streuung unter Studien- / unter Routinebedingungen
  • Studiendesigns zur Schätzung der Streuung (Variabilität unter Laborbedingungen)
  • Ableitung von Anforderungen (Methode / Produktspezifikation)
Qualitätsparameter: Selektivität / Spezifität
  • Selektivität / Spezifität
  • Besonderheiten trennender Analysenverfahren
  • Studiendesigns
  • Stressversuche
  • Akzeptanzkriterien
Titration (Validierungsbeispiele)
  • Beispiele: Argentometrie und Acidimetrie
  • Mögliche Fehlerquellen bei der
  • „Kalibrierung“
  • Probenvorbereitung
  • Messung
  • Berechnung
  • Abschätzung des Messfehlers
  • Karl-Fischer-Titration
Spektroskopie (Spezifika und Validierungsbeispiele)
  • UV/VIS
  • Anforderungen an das UV/VIS-Spektralphotometer
  • UV-Methode zur Gehaltsbestimmung eines Fertigarzneimittels
  • Validierung der UV-Methode nach ICH
  • Akzeptanzkriterien für die Validierungsparameter
  • IR-Spektroskopie
  • Identitätsprüfung und Gehaltsbestimmung
  • Optischer Spektrenvergleich
  • EDV-Spektrenvergleich
  • Quantitative IR-Spektroskopie – Methodenentwicklung und Validierung
Qualitätsparameter: Robustheit
  • Kritische Parameter analytischer Methoden
  • Versuchsplanung zur Robustheit
  • Methodenanpassung
  • Robustheit der Probenvorbereitung - Trennung/Messung - Stabilität der Lösungen
  • Langzeitstabilität von Analysenverfahren
Validierung chromatografischer Methoden
  • Besonderheiten chromatographischer Verfahren und ihrer Validierung
  • Exkurs Dünnschichtchromatographie
  • Systemeignungstest bei HPLC-Verfahren
  • Praxisbeispiel „Validierung einer HPLC-Methode“
Grundlagen von Auswertungen und Berechnungen – Hintergrundwissen
  • Arten von Versuchen in der Methodenvalidierung
  • Zufall in der Methodenvalidierung: Variabilität und Mittelwertbildung
  • Erwartungswert, Standardabweichung, Variationskoeffizient
  • Unsicherheiten, Vertrauensbereiche
  • Überlagerte Effekte: Fehlerfortpflanzung
  • Toleranzintervalle
  • Konsequenzen für die Planung der Studien zur Richtigkeit und Streuung
Validierungsplanung
  • Ziele der Validierungsplanung
  • Exkurs: Häufige Mängel „validierter“ Analysenverfahren (Ursachen laborbedingter Abweichungen)
  • Risikoanalysen in der Vorbereitung von Validierungsstudien
  • Stichprobenumfänge in Validierungsstudien
  • Aufbau / Inhalte / Detailtiefe von Validierungsplänen
  • Kombinationsversuche in Validierungsstudien
Grundlagen der Linearitätsstudie (Korrelations- und Regressionsrechnung)
  • Kalibrierfunktion / Analysenfunktion
  • Korrelationsrechnung / -koeffizient
  • Regressionsrechnung
  • Rechtfertigung der 1-Punkt-Kalibrierung (Bewertung des Achsenabschnitts)
  • Bewertung der Güte der Regressionsgeraden (Kennzahlen, graphische Darstellungen)
  • Konsequenzen für die Planung der Linearitätsstudie
Setzen von Akzeptanzkriterien
  • Akzeptanzparameter und -limits
  • Breite von zur Bewertung der Methodeneignung tauglichen Akzeptanzlimits
  • Methodenfähigkeit und OOS-Risiken (s. USP <1033>)
  • Vorschläge für Akzeptanzkriterien (Gehalts- / Reinheitsmethode)
Beispieldatensätze zur Validierung analytischer Methoden
  • Überprüfung der Linearität: Beispiele für lineare bis deutlich gekrümmte Kalibrierfunktionen
  • Schätzung der Bestimmungsgrenze aus der Kalibrierfunktion / der Wiederfindungsfunktion
  • Auswertung der Versuche zur Laborpräzision (einfach / Ergebnisvariabilität / faktorielle Versuchsplanung)
  • Bewertung der Richtigkeit
Aktuelle Anforderungen zur Entwicklung / Validierung von Analysenverfahren (Neue
  • FDA- Guidance „Analytical Procedures and Methods Validation“ 2015)
  • Voraussetzungen von Validierungsstudien
  • Zielsetzung
  • Vorgaben zur Planung von Validierungsstudien
  • Statistische Auswertung der Validierung
  • Lebenszyklusansatz für Analysenverfahren (Überwachung, periodische Bewertung, Änderungen / Revalidierung / Transfer)
  • Beispiel „Änderung eines stabilitätsanzeigenden Analysenverfahrens“
Fallstricke – Problemlösungen – Erfahrungen
  • Häufige Probleme bei Methodenvalidierungen
  • Praxisdefizite validierter Methoden
  • Behördenerwartungen an Validierungsberichte
  • Häufige Mängel von eingereichten Validierungen
  • Lösungsansätze
GMP-Aspekte der Validierung analytischer Verfahren
  • Compliance bei Methodenvalidierungen
  • Limitverletzungen / Abweichungen in der Durchführung
  • Validierung in Auftragslaboren
  • Periodische Reviews von Prüfanweisungen (Bewertung von Analysenverfahren der Qualitätskontrolle unter Routinebedingungen)
  • Inspektion von Validierungen
  • Teilvalidierung bei Änderungen von Analysenverfahren

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