Sprecher
Dr. Olaf Kunze, CSL Behring GmbH
Dr. Thomas Trantow, Geschäftsführer der Firmen Analytik-Service Dr. T. Trantow
Zielsetzung
Dieses Seminar behandelt an Praxisbeispielen die Planung und Durchführung der Validierung analytischer Methoden.
Viele grundsätzliche Validierungsaspekte werden anhand von HPLC-Verfahren beleuchtet.
Ergänzend werden auch für andere wichtige Analysenverfahren z.B.
- UV/VIS
- IR
- Titration
Dieses Seminar liefert mit einer tiefgründigen Interpretation der ICH-Guideline Q2 das erforderliche Wissen, um Validierungen unter Berücksichtigung der aktuellen Anforderungen zielorientiert planen, durchführen und bewerten zu können.
Hinweis: Für die Rechenübungen werden einfache Rechenhilfen benötigt (Rechner mit Wurzelfunktion oder Laptops mit MS-Excel)!
Hintergrund
Die grundsätzliche Forderung nach Validierung analytischer Methoden wird in den GMP-Regelwerken, beispielsweise dem EU-GMP-Leitfaden und der
AMWHV, seit 2006 in Deutschland verbindliche Rechtsverordnung, erhoben. Dort heißt es in §14, Abs. 3:
„Die zur Prüfung angewandten Verfahren sind nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft und Technik zu validieren. Kritische Prüfverfahren müssen regelmäßig dahingehend bewertet werden, ob sie noch valide sind und erforderlichenfalls revalidiert werden.“
Das Gleiche (und noch einiges anderes) fordert die FDA in ihrer neuen Guidance zur Methodenvalidierung (2015). Auch die USP stellt in ihrer Monographie <1210> zur Auswertung von Methodenvalidierungen die tatsächliche Routinetauglichkeit in den Vordergrund, wenn sie die gleichzeitige Berücksichtigung von Richtigkeit und Streuung bei der Bewertung der Eignung eines Analysenverfahrens für den Einsatz unter Routinebedingungen empfiehlt - Überlegungen, die unter dem Stichwort „accuracy profiles“ seit einigen Jahren diskutiert werden.
Die seit 1. Oktober 2014 gültige Neufassung von Kap. 6 des GMP-Leitfadens (Qualitätskontrolle) fordert, dass VOR Transfers der Validierungsstatus überprüft und Lücken alter Validierungen (bezogen auf die aktuellen Standards) identifiziert werden müssen.
Die Anforderungen an für im Rahmen von Zulassungen einzureichende Validierungsdokumentationen sind in einer ICH-harmonisierten Guideline (ICH Q2) aufgeführt. Dieses ursprünglich als wissenschaftlich orientierte Guideline konzipierte Dokument wird inzwischen oft als Checkliste (was muss in einer Validierung enthalten sein) benutzt, ohne den Sinn und Zweck im Einzelfall zu bedenken. Dies hat in einigen Fällen zum „Overdoing“, in sehr vielen Fällen jedoch dazu geführt, dass eigentlich sinnvolle Validierungsparameter nur formal abgearbeitet wurden, wobei keine aussagefähigen Ergebnisse zur Bewertung der Methodeneignung erhalten wurden, mit der Folge, dass viele formal validierte Prüfverfahren mit unzureichender Robustheit oder gar mangelnder Eignung im Hinblick auf eine gegebene Produktspezifikation die Arbeit in den Routinelaboren belasten.
Zielgruppe
Dieses Seminar richtet sich vorrangig an Mitarbeiter der pharmazeutischen Qualitätskontrolle mit eigener Erfahrung in der Methodenvalidierung, die mit der Planung, Durchführung und Validierung analytischer Methoden betraut sind.
Leitern der Qualitätskontrolle und anderen Führungs-kräften hilft dieser Einblick in die Praxis der Validierung analytischer Methoden zur effektiven Steuerung der eigenen Validierungen, bei Auftragsplanung und -vergabe sowie bei der Bewertung der Resultate externer Laboratorien.
Weiterhin angesprochen sind Mitarbeiter aus Zulassungsabteilungen, die sich im chemisch-pharmazeutischer pharmazeutischen Teil der Zulassungsdokumentation inhaltlich mit der Validierung analytischer Methoden auseinandersetzen müssen.
Für Mitarbeiter ohne Vorkenntnisse wird eher das Basisseminar B 11 „Basis-Training Validierung analytischer Methoden“ empfohlen.
Interaktive Workshops
Rechenübung (Auswertung der „Studie zur Richtigkeit“)
- Berechnung eines Vertrauensbereichs
- Alternative Berechnung der Wiederfindungsrate zur Rechtfertigung der 1-Punkt-Kalibration
- Erstellung eines Validierungsplans (Gehaltsbestimmungsmethode oder chromatografische Reinheitsprüfung)
- Setzen von Akzeptanzkriterien
- Diskussion / Klärung noch offener Fragen
- Highlights
- Fragen und Antworten
- Erfahrungsaustausch
- Berechnung von Kalibriergeraden (1-Punkt- und Mehrpunkt-Kalibration)
- Überprüfung der 1-Punkt-Kalibrierung durch Berechnung der Sensitivitäten
- Schätzung der Bestimmungsgrenze aus der Linearitätsstudie
Programm
Einführung: „Methodenvalidierung“
- Regulatorischer Kontext der Validierung analytischer Methoden
- Aktuelle Entwicklungen
- Sinn und Zweck der Methodenvalidierung
- Definitionen der Methodenvalidierung
- Analysenmethode / Prüfverfahren / Prüfanweisung
- Methodeneignung
- Validierungsansätze
- Qualitätsparameter analytischer Methoden
- Behörden und Regelwerke im Internet
- Kalibrierfunktion
- Linearitätsstudien: Ziele / Voraussetzungen / Arten
- Studiendesign / Darstellungen / statistische Auswertungen
- Akzeptanzkriterien
- Unterer Rand des Arbeitsbereichs: Berichtsgrenze / Bestimmungsgrenze / Nachweisgrenze ?
- LOQ - „PLQ“ - „disregard limit“
- Studiendesigns
- Messtechnische Schätzung der Bestimmungsgrenze
- Systematische Fehler („bias“) / Zufallsbedingte Variabilität (Streuung, „Präzision“)
- Methodeneignung bei gleichzeitiger Berücksichtigung von Methodenfehler und Ergebnisvariabilität
- Studiendesigns zur Schätzung der Richtigkeit (Größe systematischer Fehler)
- Akzeptanzkriterien
- Streuung: Grundlagen, Kennzahlen
- Experimentelle Schätzwerte der Methodenstreuung
- Ebenen der Streuung: Messstreuung, Wiederholbarkeit, intermediäre Streuung, Vergleichsstreuung
- Streuung unter Studien- / unter Routinebedingungen
- Studiendesigns zur Schätzung der Streuung (Variabilität unter Laborbedingungen)
- Ableitung von Anforderungen (Methode / Produktspezifikation)
- Selektivität / Spezifität
- Besonderheiten trennender Analysenverfahren
- Studiendesigns
- Stressversuche
- Akzeptanzkriterien
- Beispiele: Argentometrie und Acidimetrie
- Mögliche Fehlerquellen bei der
- „Kalibrierung“
- Probenvorbereitung
- Messung
- Berechnung
- Abschätzung des Messfehlers
- Karl-Fischer-Titration
- UV/VIS
- Anforderungen an das UV/VIS-Spektralphotometer
- UV-Methode zur Gehaltsbestimmung eines Fertigarzneimittels
- Validierung der UV-Methode nach ICH
- Akzeptanzkriterien für die Validierungsparameter
- IR-Spektroskopie
- Identitätsprüfung und Gehaltsbestimmung
- Optischer Spektrenvergleich
- EDV-Spektrenvergleich
- Quantitative IR-Spektroskopie – Methodenentwicklung und Validierung
- Kritische Parameter analytischer Methoden
- Versuchsplanung zur Robustheit
- Methodenanpassung
- Robustheit der Probenvorbereitung - Trennung/Messung - Stabilität der Lösungen
- Langzeitstabilität von Analysenverfahren
- Besonderheiten chromatographischer Verfahren und ihrer Validierung
- Exkurs Dünnschichtchromatographie
- Systemeignungstest bei HPLC-Verfahren
- Praxisbeispiel „Validierung einer HPLC-Methode“
- Arten von Versuchen in der Methodenvalidierung
- Zufall in der Methodenvalidierung: Variabilität und Mittelwertbildung
- Erwartungswert, Standardabweichung, Variationskoeffizient
- Unsicherheiten, Vertrauensbereiche
- Überlagerte Effekte: Fehlerfortpflanzung
- Toleranzintervalle
- Konsequenzen für die Planung der Studien zur Richtigkeit und Streuung
- Ziele der Validierungsplanung
- Exkurs: Häufige Mängel „validierter“ Analysenverfahren (Ursachen laborbedingter Abweichungen)
- Risikoanalysen in der Vorbereitung von Validierungsstudien
- Stichprobenumfänge in Validierungsstudien
- Aufbau / Inhalte / Detailtiefe von Validierungsplänen
- Kombinationsversuche in Validierungsstudien
- Kalibrierfunktion / Analysenfunktion
- Korrelationsrechnung / -koeffizient
- Regressionsrechnung
- Rechtfertigung der 1-Punkt-Kalibrierung (Bewertung des Achsenabschnitts)
- Bewertung der Güte der Regressionsgeraden (Kennzahlen, graphische Darstellungen)
- Konsequenzen für die Planung der Linearitätsstudie
- Akzeptanzparameter und -limits
- Breite von zur Bewertung der Methodeneignung tauglichen Akzeptanzlimits
- Methodenfähigkeit und OOS-Risiken (s. USP <1033>)
- Vorschläge für Akzeptanzkriterien (Gehalts- / Reinheitsmethode)
- Überprüfung der Linearität: Beispiele für lineare bis deutlich gekrümmte Kalibrierfunktionen
- Schätzung der Bestimmungsgrenze aus der Kalibrierfunktion / der Wiederfindungsfunktion
- Auswertung der Versuche zur Laborpräzision (einfach / Ergebnisvariabilität / faktorielle Versuchsplanung)
- Bewertung der Richtigkeit
- FDA- Guidance „Analytical Procedures and Methods Validation“ 2015)
- Häufige Probleme bei Methodenvalidierungen
- Praxisdefizite validierter Methoden
- Behördenerwartungen an Validierungsberichte
- Häufige Mängel von eingereichten Validierungen
- Lösungsansätze
- Compliance bei Methodenvalidierungen
- Limitverletzungen / Abweichungen in der Durchführung
- Validierung in Auftragslaboren
- Periodische Reviews von Prüfanweisungen (Bewertung von Analysenverfahren der Qualitätskontrolle unter Routinebedingungen)
- Inspektion von Validierungen
- Teilvalidierung bei Änderungen von Analysenverfahren
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Dieses Seminar ist Bestandteil des GMP-Lehrgangs "GMP-Beauftragte/r im analytischen Labor (A)"
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