Validierung analytischer Methoden - Praktische Umsetzung aktueller ICH- und FDA-Guidelines (A 4)

Validierung analytischer Methoden - Praktische Umsetzung aktueller ICH- und FDA-Guidelines (A 4)

Heidelberg

Seminar Nr. 9127

Diese Seminar ist Bestandteil des GMP-Lehrgangs "GMP-Beauftragter im analytischen Labor". Mehr über diesen GMP-Lehrgang erfahren.


Kosten

Die Veranstaltung hat bereits stattgefunden

Rückfragen unter:
Tel.: 06221 / 84 44 0 E-Mail: info@concept-heidelberg.de

Sprecher

Dr. Olaf Kunze, CSL Behring GmbH
Dr. Thomas Trantow, Geschäftsführer der Firmen Analytik-Service Dr. T. Trantow und PROVADOK GmbH

Hintergrund

Die grundsätzliche Forderung nach Validierung analytischer Methoden wird in den GMP-Regelwerken, beispielsweise dem EU-GMP-Leitfaden und der Die AMWHV, seit 2006 in Deutschland verbindliche Rechtsverordnung, erhoben.

Dort heißt es in §14, Abs. 3:
„Die zur Prüfung angewandten Verfahren sind nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft und Technik zu validieren. Kritische Prüfverfahren müssen regelmäßig dahingehend bewertet werden, ob sie noch valide sind und erforderlichenfalls revalidiert werden.“

Das Gleiche (und noch einiges anderes) fordert die FDA in ihrer neuen Guidance zur Methodenvalidierung (Draft, Febr. 2014). Auch die USP stellt in ihrem Entwurf einer neuen Monographie <1210> zur Auswertung von Methodenvalidierungen die tatsächliche Routinetauglichkeit in den Vordergrund, wenn sie die gleichzeitige Berücksichtigung von Richtigkeit und Streuung bei der Bewertung der Eignung eines Analysenverfahrens für den Einsatz unter Routinebedingungen empfiehlt - Überlegungen, die unter dem Stichwort „accuracy profiles“ seit einigen Jahren diskutiert werden.

Die seit 1. Oktober 2014 gültige Neufassung von Kap. 6 des GMP-Leitfadens (Qualitätskontrolle) fordert, dass VOR Transfers der Validierungsstatus überprüft und Lücken alter Validierungen (bezogen auf die aktuellen Standards) identifiziert werden müssen.




Die Anforderungen an für im Rahmen von Zulassungen einzureichende Validierungsdokumentationen sind in einer ICH-harmonisierten Guideline (ICH Q2) aufgeführt. Dieses ursprünglich als wissenschaftlich orientierte Guideline konzipierte Dokument wird inzwischen oft als Checkliste (was muss in einer Validierung enthalten sein) benutzt, ohne den Sinn und Zweck im Einzelfall zu bedenken. Dies hat in einigen Fällen zum „Overdoing“, in sehr vielen Fällen jedoch dazu geführt, dass eigentlich sinnvolle Validierungsparameter nur formal abgearbeitet wurden, wobei keine aussagefähigen Ergebnisse zur Bewertung der Methodeneignung erhalten wurden, mit der Folge, dass viele formal validierte Prüfverfahren mit unzureichender Robustheit oder gar mangelnder Eignung im Hinblick auf eine gegebene Produktspezifikation die Arbeit in den Routinelaboren belasten.

Dieses Seminar liefert mit einer tiefgründigen Interpretation der ICH-Guideline Q2 das erforderliche Wissen, um Validierungen unter Berücksichtigung der aktuellen Anforderungen zielorientiert planen, durchführen und bewerten zu können.

Dieses Seminar behandelt an Praxisbeispielen die Planung und Durchführung der Validierung analytischer Methoden. Viele grundsätzliche Validierungsaspekte werden anhand von HPLC-Verfahren beleuchtet.

Ergänzend werden auch für andere wichtige Analysenverfahren z.B.
UV/VIS
IR
Titration
die Grundlagen dargestellt und Vorgehensweisen zur Validierung aufgezeigt, die den behördlichen Anforderungen entsprechen. Die notwendige Dokumentation der besprochenen Beispiele wird gezeigt.

Zur Vertiefung der Kursinhalte und zur Klärung offener Fragen sind moderierte Diskussionen, Plenumsworkshops und Rechenübungen vorgesehen u.a. zu den Themen:
Erstellung eines Validierungsplans (Gehaltsbestimmungsmethode oder chromatografische Reinheitsprüfung)
Berechnung der Wiederfindungsrate zur Rechtfertigung der 1-Punkt-Kalibration
Berechnung eines Vertrauensbereichs
Berechnung von Kalibriergeraden (1-Punkt- und Mehrpunkt-Kalibration)
Überprüfung der 1-Punkt-Kalibrierung durch Berechnung der Sensitivitäten
Schätzung der Bestimmungsgrenze aus der Linearitätsstudie
Highlights des Seminars – Fragen und Antworten – Erfahrungsaustausch
Setzen von Akzeptanzkriterien

Hier werden auch Ihre individuellen Fragen berücksichtigt!

Zielgruppe

Dieses Seminar richtet sich vorrangig an Mitarbeiter der pharmazeutischen Qualitätskontrolle mit eigener Erfahrung in der Methodenvalidierung, die mit der Planung, Durchführung und Validierung analytischer Methoden betraut sind. Leitern der Qualitätskontrolle und anderen Führungskräften hilft dieser Einblick in die Praxis der Validierung analytischer Methoden zur effektiven Steuerung der eigenen Validierungen, bei Auftragsplanung und -vergabe sowie bei der Bewertung der Resultate externer Laboratorien. Weiterhin angesprochen sind Mitarbeiter aus Zulassungsabteilungen, die sich im chemisch-pharmazeutischer pharmazeutischen Teil der Zulassungsdokumentation inhaltlich mit der Validierung analytischer Methoden auseinandersetzen müssen.
Für Mitarbeiter ohne Vorkenntnisse wird eher das Basisseminar B 11 „Basis-Training Validierung analytischer Methoden“ empfohlen.

Bonus

Die Seminarunterlagen sind sehr ausführlich - von den Teilnehmern immer wieder sehr gelobt - und auch zum Nachschlagen während der täglichen Arbeit sehr gut geeignet. Zusätzlich erhalten die Teilnehmer das BAH Handbuch „Validierung analytischer Methoden“ der fiktiven Firma „Muster“ auf USB-Stick mit einer umfangreichen Zusammenstellung zu HPLC , DC, Titration, GC, Wirkstofffreisetzung, Etablierung von Referenzstandards, Systemeignungstests, Verfahrenstransfer und Revalidierung und zahlreichen Beispielen und Vorschlägen.

Hinweis: Für die Rechenübungen werden einfache Rechenhilfen benötigt (Rechner mit Wurzelfunktion oder Laptops mit MS-Excel)!

Programm

Einführung: „Methodenvalidierung“

Regulatorischer Kontext der Validierung analytischer Methoden
Aktuelle Entwicklungen
Sinn und Zweck der Methodenvalidierung
Definitionen der Methodenvalidierung
Analysenmethode / Prüfverfahren / Prüfanweisung
Methodeneignung
Validierungsansätze
Qualitätsparameter analytischer Methoden Behörden und Regelwerke im Internet

Qualitätsparameter: Kalibrierfunktion („Linearity“)

Kalibrierfunktion
Linearitätsstudien: Ziele / Voraussetzungen / Arten
Studiendesign / Darstellungen / statistische Auswertungen
Akzeptanzkriterien

Qualitätsparameter: Arbeitsbereich / unteres Ende des Arbeitsbereichs

Unterer Rand des Arbeitsbereichs: Berichtsgrenze / Bestimmungsgrenze / Nachweisgrenze ?
LOQ - „PLQ“ - „disregard limit“
Studiendesigns
Messtechnische Schätzung der Bestimmungsgrenze

Qualitätsparameter: Genauigkeit, Richtigkeit

Systematische Fehler („bias“) / Zufallsbedingte Variabilität (Streuung, „Präzision“)
Methodeneignung bei gleichzeitiger Berücksichtigung von Methodenfehler und Ergebnisvariabilität
Studiendesigns zur Schätzung der Richtigkeit (Größe systematischer Fehler)
Akzeptanzkriterien

Qualitätsparameter: Streuung (precision)

Streuung: Grundlagen, Kennzahlen
Experimentelle Schätzwerte der Methodenstreuung
Ebenen der Streuung: Messstreuung, Wiederholbarkeit, intermediäre Streuung, Vergleichsstreuung
Streuung unter Studien- / unter Routinebedingungen
Studiendesigns zur Schätzung der Streuung (Variabilität unter Laborbedingungen)
Ableitung von Anforderungen (Methode / Produktspezifikation)

Qualitätsparameter: Selektivität / Spezifität

Selektivität / Spezifität
Besonderheiten trennender Analysenverfahren
Studiendesigns
Stressversuche
Akzeptanzkriterien

Titration (Validierungsbeispiele)

Beispiele: Argentometrie und Acidimetrie
Mögliche Fehlerquellen bei der
„Kalibrierung“
Probenvorbereitung
Messung
Berechnung
Abschätzung des Messfehlers
Karl-Fischer-Titration

Spektroskopie (Spezifika und Validierungsbeispiele)

UV/VIS
Anforderungen an das UV/VIS-Spektralphotometer
UV-Methode zur Gehaltsbestimmung eines Fertigarzneimittels
Validierung der UV-Methode nach ICH
Akzeptanzkriterien für die Validierungsparameter
IR-Spektroskopie
Identitätsprüfung und Gehaltsbestimmung
Optischer Spektrenvergleich
EDV-Spektrenvergleich
Quantitative IR-Spektroskopie – Methodenentwicklung und Validierung

Qualitätsparameter: Robustheit

Kritische Parameter analytischer Methoden
Versuchsplanung zur Robustheit
Methodenanpassung
Robustheit der Probenvorbereitung - Trennung/Messung - Stabilität der Lösungen
Langzeitstabilität von Analysenverfahren

Validierung chromatografischer Methoden

Besonderheiten chromatographischer Verfahren und ihrer Validierung
Exkurs Dünnschichtchromatographie
Systemeignungstest bei HPLC-Verfahren
Praxisbeispiel „Validierung einer HPLC-Methode“

Grundlagen von Auswertungen und Berechnungen – Hintergrundwissen

Arten von Versuchen in der Methodenvalidierung
Zufall in der Methodenvalidierung: Variabilität und Mittelwertbildung
Erwartungswert, Standardabweichung, Variationskoeffizient
Unsicherheiten, Vertrauensbereiche
Überlagerte Effekte: Fehlerfortpflanzung
Toleranzintervalle
Konsequenzen für die Planung der Studien zur Richtigkeit und Streuung





Aktuelle Anforderungen zur Entwicklung / Validierung von Analysenverfahren (FDA- Draft Guidance MethVal 2014)

Voraussetzungen von Validierungsstudien
Zielsetzung
Vorgaben zur Planung von Validierungsstudien
Statistische Auswertung der Validierung
Lebenszyklusansatz für Analysenverfahren (Überwachung, periodische Bewertung, Änderungen / Revalidierung / Transfer)
Beispiel „Änderung eines stabilitätsanzeigenden Analysenverfahrens“

Validierungsplanung

Ziele der Validierungsplanung
Exkurs: Häufige Mängel „validierter“ Analysenverfahren (Ursachen laborbedingter Abweichungen)
Risikoanalysen in der Vorbereitung von Validierungsstudien
Stichprobenumfänge in Validierungsstudien
Aufbau / Inhalte / Detailtiefe von Validierungsplänen
Kombinationsversuche in Validierungsstudien

Grundlagen der Linearitätsstudie (Korrelations- und Regressionsrechnung)

Kalibrierfunktion / Analysenfunktion
Korrelationsrechnung / -koeffizient
Regressionsrechnung
Rechtfertigung der 1-Punkt-Kalibrierung (Bewertung des Achsenabschnitts)
Bewertung der Güte der Regressionsgeraden (Kennzahlen, graphische Darstellungen)
Konsequenzen für die Planung der Linearitätsstudie

Setzen von Akzeptanzkriterien

Akzeptanzparameter und -limits
Breite von zur Bewertung der Methodeneignung tauglichen Akzeptanzlimits
Methodenfähigkeit und OOS-Risiken (s. USP <1033>)
Vorschläge für Akzeptanzkriterien (Gehalts- / Reinheitsmethode)

Beispieldatensätze zur Validierung analytischer Methoden

Überprüfung der Linearität: Beispiele für lineare bis deutlich gekrümmte Kalibrierfunktionen
Schätzung der Bestimmungsgrenze aus der Kalibrierfunktion / der Wiederfindungsfunktion
Auswertung der Versuche zur Laborpräzision (einfach / Ergebnisvariabilität / faktorielle Versuchsplanung)
Bewertung der Richtigkeit

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