Was versteht man unter einem GMP gerechten Reinraum, Isolatoren und einem RABS?

Ein Reinraum ist ein technisch kontrollierter Raum, in dem die Konzentration luftgetragener Partikel begrenzt wird. Die Anforderungen an Partikelfreiheit kommen aus den Prozessanforderungen, wenn Partikel einen physikalisch vermittelten Schaden erzeugen respektive aus den mikrobiologischen Anforderungen der Produkte, da Partikel Träger von Mikroorganismen sein können.
Die zentrale Grundlage für Definition und Klassifizierung bildet die internationale Norm DIN EN ISO 14644-1, welche Reinräume anhand der maximal zulässigen Anzahl von Partikeln pro Kubikmeter Luft klassifiziert. Die Klassen reichen von ISO 1 (sehr hohe Reinheit) bis ISO 9 (tiefste der definierten Stufen). Die Bewertung erfolgt ausschließlich anhand der Anzahl und Größe von Partikeln, typischerweise in den Fraktionen 0,1 µm, 0,3 µm, 0,5 µm und 5 µm.

Wichtig ist zudem der Betriebszustand, in dem der Raum gemessen wird:

• as built: Raum fertiggestellt, aber ohne Personal oder Maschinen
• at rest: Anlagen installiert, aber ohne Personal
• in operation: Raum im normalen Betrieb einschließlich Personal und Materialbewegung

Da vor allem Menschen und laufende Anlagen Partikel emittieren, steigen die Partikelzahlen im "in operation"-Zustand deutlich an und müssen durch Luftführung, Filtertechnik und kontrollierte Abläufe beherrscht werden. Für die Anwendung in Industrien wie Halbleiterfertigung, Optik, Medizintechnik oder Mikromechanik ist die Partikelkontrolle der primäre - und in vielen Bereichen der einzige - Qualitätsparameter. Mikrobiologische Aspekte spielen in der ISO-14644-Klassifizierung keine Rolle, da diese Norm ausschließlich die Partikelreinheit regelt.

Reinraum im Detail

Ein GMP-gerechter Reinraum erweitert das technische ISO-Reinraumkonzept um die regulatorischen Anforderungen aus der pharmazeutischen Herstellung. Die maßgeblichen Grundlagen sind der EU-GMP-Leitfaden Part I sowie der dazugehörige EU-GMP-Leitfaden Annex 1 , der Reinräume für sterile Arzneimittel in die Klassen A, B, C und D einteilt. Diese Klassen beschreiben die Reinheit der Luft anhand von Partikelgrenzwerten für >=0,5 µm und >= 5 µm sowohl im Ruhezustand (at rest) als auch im Betrieb (in operation). Klasse A entspricht dabei den Kernzonen für die Abfüllung von sterilen Arzneiformen, B bildet den Hintergrund zu A, während C und D für weniger kritische Prozessschritte genutzt werden und den Zugang zu Zone B ermöglichen. Für die wichtigsten Prozessschritte werden die erforderlichen Klassen im Annex 1 festgelegt. In den USA erfolgt die Reinraumklassifizierung nicht nach A-D, sondern über die Grenzwerte der US Federal Standard 209E, der historisch in Class 1, 10, 100, 10 000 und 100 000 unterteilt war und die auch im "Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing" so beschrieben sind. Für die pharmazeutische Herstellung referenziert die FDA neben diesen historischen Klassen auch die ISO-basierten Klassen. Die FDA bewertet Reinräume aber ausschließlich "in operation". So entspricht beispielsweise die FDA Klasse 100.000 der ISO Klasse 8 oder Klasse C nach EU GMP in Operation für 0,5 µm Partikel. Neben den Grenzwerten für Partikel gelten im GMP-Reinraum zusätzlich mikrobiologische Grenzwerte, etwa für Keime in der Luft und auf Oberflächen, die ebenfalls im EU GMP Annex 1 festgelegt sind.

Im GMP-Reinraum spielen außerdem auch produkt- und prozessspezifische Umgebungsbedingungen eine Rolle. So können Temperatur und relative Luftfeuchte (z.B. in der Herstellung von Brausetabletten) Einfluss auf die Produktqualität haben und müssen dann ebenfalls festgelegt und überwacht werden.

Ein weiterer GMP-spezifischer Aspekt ist die Qualifizierung. Die Erstellung von Reinräumen muss gemäß EU GMP Annex 15  einem dokumentierten Lifecycle folgen (DQ, IQ, OQ, PQ) und danach regelmäßig requalifiziert werden. Ebenso wichtig ist der Nachweis bezüglich der Eignung der Oberflächenmaterialien, wie sie im EU-GMP-Leitfaden Part I definiert ist. Böden, Wände und Decken müssen glatt, rissfrei, fugenarm, leicht zu reinigen und beständig gegenüber Desinfektionsmitteln sein. Poröse oder spröde Oberflächen sowie sichtbare Fugen oder Risse sind nach GMP nicht zulässig, da sie die Entfernung von Partikel behindern, Partikel absondern oder mikrobielles Wachstum begünstigen können.
Reinraumdecken, -wände und Fußbodensysteme bilden die "Hülle" des GMP-Raums und unterliegen deutlich höheren Anforderungen als konventionelle Bauwerke. Aus Sicht der GMP-Regularien müssen alle dem Reinraum zugewandten Flächen für den vorgesehenen Zweck geeignet sein (dicht, frei von unkontrollierten Hohlräumen keine Abhabe von Partikeln oder Ausgasungen oder mikrobiologischen Nischen). Wände und Decken werden heute in der Regel als Systemlösungen in Form von Monoblock-, Bandraster- oder Achsrasterkonstruktionen ausgeführt, oft als zweischalige, druckdichte Paneelsysteme (Stahlblech, Aluminium, Edelstahl auf einem Trägermaterial) mit definierten Anschlüssen an Boden und Rohdecke und flächenbündig eingebauten Fenstern, Türen, Lüftungsdurchlässen und Leuchten. Begehbare Bandrasterdecken dienen zugleich als Installations- und Wartungsebene und erleichtern den Zugang zu den dort verbauten Leitungen und Anlagenbestandteilen; Metall-Klemmkassetten- oder Monoblockdecken werden dort eingesetzt, wo weniger Flexibilität oder keine Zugänglichkeit und Begehbarkeit erforderlich ist. Zusätzlich zu den Anforderungen an die Oberflächenmaterialien müssen sie eine zuverlässige Dichtheit für Raumdruckhaltung und Druckkaskaden gewährleisten. Fußbodensysteme reichen - je nach Reinheitsklasse und Belastung - von robusten fugenlosen Kunstharzböden (Pharma-Terrazzo, Epoxy und PU) bis zu PVC- und Kautschukbelägen, die bahnenweise verlegt werden. Hier kommen zusätzliche Kriterien wie Ebenheit, definierte Gefälle zu Bodenabläufen sowie die nicht-GMP-relevanten Punkte wie Rutschfestigkeit und elektrostatische Ableitfähigkeit (ESD) hinzu. Bei der Wahl des Fußbodens spielt die GMP-Forderung "Eignung für den Einsatzzweck" eine wichtige Rolle. Neben den oben genannten Eigenschaften muss auf  die Belastbarkeit geachtet werden. Diese hängt von den später im Betrieb geplanten Verkehrslasten ab. Sollten schwere Lasten bewegt werden, könnte ein teurer Pharma-Terrazzo die richtige Wahl sein, bei geringen Lasten kann ein günstigerer PVC-Boden ausreichend sein. Weitere Hinweise finden sich im Kapitel "Requirements for the Process Environment: The Clean Room" des ECA GMP Equipment Design Guides.

Um aus einem reinen Raum einen Reinraum zu machen, benötigt man ein Lüftungssystem, das die Luft kontinuierlich aufreinigt, also filtert, zuführt und austauscht. Die Zuluft durchläuft dabei mehrere Stationen - etwa Grobfilter, Schalldämpfer und ggf. Entfeuchtung - bevor sie schließlich über endständige HEPA-Filter (typisch H13 oder H14) in den Raum eingeblasen wird. Entscheidend für die Reinheit ist die Luftwechselzahl, also wie oft das gesamte Raumluftvolumen pro Stunde erneuert wird; in einer Zone der Klasse 100.000 (EU-Klasse C) ist beispielsweise ein Luftwechsel größer 20 pro Stunde nach FDA Aseptic Guide gefordert. EU GMP Annex 1 fordert zudem den Nachweis der Clean-Up Phase, also der Zeit, die benötigt wird, um die Partikelbelastung vom Zustand "in operation" wieder auf den Grenzwert für "at rest" abzusenken. Diese Zeit darf maximal 20 Minuten betragen.

Die Anordnung der Räume, Zonen und die Luftführung folgt dem "Zwiebelschalenprinzip", bei dem die saubersten Bereiche im Zentrum liegen und von immer weniger reinen Zonen umgeben sind. Dieses Prinzip wird durch ein Schutzkonzept mit definierten Druckstufen umgesetzt: Reinere Räume stehen unter Überdruck gegenüber angrenzenden weniger reinen Räumen. Die Luft strömt dabei durch kleinere und größere Undichtigkeiten, Öffnungen in den Wänden und Türen in die angrenzenden Bereiche (Überströmung) und verhindert so, dass Partikel aus niedrigeren Reinheitsklassen in kritische, Bereiche höherer Reinheit gelangen. In der nicht-sterilen Produktion von festen Arzneiformen (z.B. Tabletten) wird oftmals mit dem Prinzip "Clean Corridor" gearbeitet. Hier soll durch einen Überdruck im verbindenden Korridor verhindert werden, dass Stäube aus den Prozessräum entweichen können. Damit wird ein Austausch von Luft bzw. Kontamination zwischen den Räumen (sogenannte Kreuzkontamination) verhindert. Die Strömungsrichtung aus dem "Clean Corridor" in die Produktionsräume unterscheidet sich hier deutlich von der Anordnung in der Sterilproduktion.
Ebenfalls festgelegt ist der minimale Druckunterschied zwischen Zonen unterschiedlicher Reinheit. So fordert EU Annex 1 einen Unterschied von mindestens 10 Pa, die FDA fordert 10-15 Pa zwischen den verschiedenen Zonen.  Eine Empfehlung ist ein Druckunterschied von mindestens 12,5 Pa. Schleusen zwischen diesen Zonen können mit vollen Druckstufen oder mit dazwischenliegenden Raumdrücken oder definierter Überströmung betrieben werden.

Zusammengefasst verbindet ein GMP-gerechter Reinraum die technische Partikelreinheit aus ISO 14644 mit den regulatorischen Anforderungen aus dem EU-GMP-Leitfaden, insbesondere dem Annex 1mit den mikrobiologischen Anforderungen. Ergänzt wird dies durch definierte Umgebungsparameter, qualifizierte Komponenten und geeignetes Oberflächenmaterial - damit Arzneimittel sicher und reproduzierbar hergestellt werden können. Erst durch die Erfüllung dieser Vorgaben erreicht ein Raum die für pharmazeutische Prozesse erforderliche Reinraumqualität.

Isolatoren

Isolatoren haben sich in der aseptischen Produktion als führende Technologie etabliert, weil sie eine hochgradig kontrollierte, keimarme Umgebung mit maximaler Trennschärfe zwischen Produkt und Bedienpersonal ermöglichen. Ein Isolator ist wie ein kleiner, abgeschlossener und belüfteter Raum in Reinheitsklasse A (siehe Reinräume), der aber durch seine "Isolation" von einer C oder D Zone umgeben sein kann. Die Eingriffshandschuhe stellen hier einen kritischen Faktor in der Barriere zwischen Bediener und dem Isolator-Innenraum dar. Damit ein Isolator GMP-konform ist und für die Herstellung steriler Arzneimittel eingesetzt werden kann, muss er sowohl die Anforderungen aus dem EU GMP Annex 1  als auch die technischen Grundprinzipien der aseptischen Prozessführung erfüllen.
Zentrales Element ist die geschlossene, kontrollierte Prozessumgebung, die durch physische Barriere, Überdruckbetrieb und hochwirksame Filtration (HEPA) eine Reinheitsklasse A im Arbeitsraum sicherstellt - unabhängig davon, ob sich Bediener in der Umgebung befinden, per Handschuh eingreifen oder nicht. Ein Isolator besitzt immer eine eigenständige Lüftungsanlage. Die Luftführung muss unidirektional und störungsarm sein, mit validierter Luftgeschwindigkeit, Filterintegrität (z. B. häufiger Lecktest) und einer nachvollziehbaren Strömungsführung ohne tote Zonen. Isolatoren dürfen keine Quelle von Partikeln oder mikrobieller Kontamination sein; daher gelten hohe Anforderungen an das Materialdesign: glatte, geschlossene Oberflächen, VHP-beständige Werkstoffe (VHP=vaporisiertem Wasserstoffperoxid), rissfreie Dichtungen und reinigungsfreundliche Übergänge ohne unzugängliche Hohlräume.

Wenn Isolatoren als Containment für hochwirksame, sterile Produkte im Unterdruck betrieben werden, müssen sie in einem Raum der Reinheitsklasse A betrieben werden, um Eindringen von Kontamination zu verhindern.
Ein GMP-geeigneter Isolator benötigt zudem ein validiertes Dekontaminationsverfahren, häufig auf Basis von Wasserstoffperoxid, welches mit geeigneten technischen Mitteln verdampft oder vernebelt wird. Die Dekontamination muss reproduzierbar eine mikrobielle Reduktion von mindestens 6 log10 erreichen, was durch Bioindikatoren nachzuweisen und zyklisch zu requalifizieren ist. Auch kritische Komponenten - etwa Handschuhe, Durchführungen, Transferports oder RTP-Systeme - müssen auf regelmäßig auf Dichtheit, Integrität und Beständigkeit geprüft werden.

Die Aufstellung eines Isolators kann in Reinheitsklasse C oder D erfolgen. Die Vorgaben hierzu finden sich ebenfalls im Annex 1. Man unterscheidet zwischen offenem und geschlossenem Isolator. Ein geschlossener Isolator bleibt nach erfolgter Dekontamination, während des Prozesses, durchgehend geschlossen. D.h. alle Einsatzstoffe befinden sich bereits im Prozessraum, Produkte werden erst nach Prozessende entnommen. Beispiele sind Compounding- oder Einwiege-Isolatoren. Als offener Isolator gilt der klassische Produktionsisolator, bei dem über Transferports kontinuierlich Einsatzstoffe ein und Produkt ausgeschleust werden. Ein offener Isolator muss mindestens in Zone C betrieben werden, ein geschlossener mindestens in Klasse D.

Die Schnittstellen zur Peripherie, insbesondere die Material- und Komponentenwege, sind integraler Bestandteil des GMP-Konzepts von Isolatoren. Transfersysteme für Ein- und Ausschleusen müssen validiert sein und sicherstellen, dass die Barriere während des gesamten Prozesses nicht verletzt wird. Schließlich muss ein Isolator einen vollständigen Qualifizierungs- und Validierungs-Lifecycle durchlaufen (DQ, IQ, OQ, PQ), einschließlich "Aseptic Process Simulation" (=Abfüllung von Nährmedien, ehemals Media Fill), Filtertests, Dekontaminationsvalidierung, Lecktests und kontinuierlichem Monitoring von Partikeln und Mikroorganismen gemäß Annex 1.
Damit wird deutlich: Ein GMP-geeigneter Isolator ist nicht nur ein geschlossener Kasten mit (oder ohne) Handschuhen, sondern ein komplexes, validiertes Prozesssystem, das eine reproduzierbare Klassifizierung A bereitstellt, Dekontamination ermöglicht, sichere Materialflüsse garantiert und eine keimarme Umgebung schützt.

Restricted Access Barrier System (RABS)

RABS stellen eine Zwischenlösung zwischen klassischer "offener" Abfüllung im Reinraum Klasse A und vollständig geschlossenen Isolatoren dar. Sie basieren auf einer fest installierten, physischen Barriere aus transparenten Wänden mit Handschuhports, die den direkten Zugang des Personals zur Klasse-A-Zone ermöglicht. Ziel ist es, die Kontaminationsrisiken durch Bedienereingriffe zu reduzieren, ohne einen vollständig geschlossenen Isolator zu benötigen. RABS-Systeme bieten ebenfalls eine Reinheitsklasse A im Prozessbereich, erfordern jedoch im Gegensatz zum Isolator zwingend eine Reinraum-Umgebung der Klasse B, da sie nicht vollständig isoliert sind und nur eine eingeschränkte Dekontamination zulassen. Für die Abfüllung von sterilen Arzneimitteln erwartet der Annex 1, dass mindestens ein RABS eingesetzt wird. Der Verzicht auf Barrieresysteme (RABS, Isolator) muss sorgfältig und risikobasiert begründet werden.

Man unterscheidet grundsätzlich zwischen Open RABS (oRABS) und Closed RABS (cRABS). Open RABS besitzen feste Barrieren, bleiben aber im Prozess geöffnet, da Materialzufuhr und Eingriffe über definierte Öffnungen oder Handschuhports erfolgen; sie sind die einfachste Form der Barriere-Technologie und werden häufig zur Nachrüstung bestehender Anlagen eingesetzt. Closed RABS verfügen über vollständig geschlossene Türen und definierte Materialtransfersysteme; sie werden während der Produktion geschlossen betrieben und können je nach Ausführung mit einer manuellen oder teilautomatisierten Desinfektion unterstützt werden. Im Gegensatz zu Isolatoren verfügen RABS jedoch nicht über ein vollvalidiertes Dekontaminationsverfahren wie VHP-Zyklen, und daher kann der mikrobiologische Schutz nicht auf demselben Level gewährleistet werden.

RABS-Systeme werden zusätzlich nach ihrem Luftversorgungskonzept unterschieden: aktive und passive RABS. Bei einem aktiven RABS wird der Prozessraum über eine eigene integrierte HEPA-gefilterte Luftversorgung mit definierter Luftgeschwindigkeit und unidirektionaler Strömung versorgt. Das System verfügt somit über eigene Ventilatoren oder FFU-Module (Fan Filter Units), die unabhängig vom Hintergrundraum arbeiten und die Klasse A im Arbeitsraum aktiv stabilisieren. Ein passives RABS hingegen besitzt keine eigene Luftversorgung; die Klasse-A-Umgebung wird ausschließlich durch die Zuluft des umgebenden Klasse-B-Raumes erzeugt, die über den RABS-Einhausungsbereich hinwegströmt und dort lokal durch HEPA-Filter geführt wird. Passive RABS sind konstruktiv einfacher, benötigen jedoch eine sehr stabile und leistungsfähige Klasse-B-Lüftungsanlage, da jede Schwankung im Hintergrundraum die Reinheit im Prozessbereich direkt beeinflussen kann. Während aktive RABS eine höhere Robustheit und weniger Abhängigkeit vom Gebäude bieten, sind passive RABS kostengünstiger und technisch weniger komplex, erfordern jedoch im Betrieb eine sehr konsequente Kontrolle von Türen, Luftströmen und Hintergrundbedingungen.
Der Betrieb eines RABS erfordert daher streng kontrollierte GMP-Arbeitspraktiken, insbesondere im Hinblick auf das Öffnen der Türen des RABS, den Handschuhgebrauch, Materialtransfers und die Reinigung. Jede Türöffnung während des Betriebs stellt ein Risiko dar und muss im Rahmen der Risikoanalyse bewertet und im laufenden Betrieb einzeln dokumentiert werden. RABS-Systeme müssen zudem so gestaltet sein, dass die Luftführung unidirektional bleibt, keine Störkanten entstehen und die Barriere dicht, glatt und reinigungsfreundlich ausgeführt ist. Routineaufgaben wie Handschuhintegritätstests, Filterlecktests der HEPA-Einheiten, definierte Reinigungs- und Desinfektionszyklen sowie die technische Integrität aller beweglichen Elemente sind essenzieller Bestandteil des GMP-Betriebs.

RABS werden häufig eingesetzt, wenn die Prozesse flexibler gestaltet werden sollen, wenn beispielsweise häufige Produkt- oder Formatwechsel erforderlich sind und es nicht wirtschaftlich ist, jedes Mal ein voller Dekontaminationszyklus zu durchlaufen, wie es bei einem Isolator nach Öffnen erforderlich wäre.

Seminare zu technischen Fragestellungen im GMP-Umfeld finden Sie hier.
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