Was steht im Konzept-Papier zur Annex 15 Revision? Eine Detailanalyse

Im letzten Newsletter konnten Sie bereits über ein Konzept-Papier der EMA lesen, das geplante Änderungen zum Annex 15 (Qualifizierung und Validierung) des EU-GMP Leitfadens beschreibt. Nachfolgend finden Sie eine detaillierte Analyse dazu.

Als Reaktion auf die Nitrosamin-Verunreinigungen bei Sartanen wurde unter anderem als eine Ursache eine unzureichende Prozess- und Produktkenntnis im Rahmen der Entwicklung identifiziert. Das veranlasste die EMA, eine erneute Revision des Annex 15 zu Validierung/Qualifizierung anzugehen. Hauptziel der Revision ist es, die Wirkstoffe verbindlich mit in den Annex 15 einzubeziehen. Bisher ist er nur optional für Wirkstoffhersteller. Betroffen sind sowohl die Hersteller chemischer Wirkstoffe als auch von biologischen Wirkstoffen. Ebenfalls sollen die Änderungen im Qualitätsrisikomanagement, die in der Revision von ICH Q9 (R1) eingingen, mit aufgenommen werden.  

Was ist konkret geplant?

Im Kapitel Diskussion werden noch einige Details genannt, die ebenfalls primär Wirkstoffe betreffen.

• So soll das Konzept eines Validierungsmasterplans (im Konzept-Papier wird von "Validation Master File" gesprochen), das Konzept einer Validierungspolitik und das Konzept von Change Control auf Wirkstoffe erweitert werden. Man verspricht sich hiervon Verbesserungen bei Wirkstoffherstellern, im Hinblick auf die Definition und Dokumentation von Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten - insbesondere im Hinblick auf das Erstellen von Validierungspläne, wie im EU-GMP Leitfaden Teil II für Wirkstoffe beschrieben. Change Control wird als wichtiges Element im Wissensmanagement angesehen.  
• Es sollen mehr Erwartungen an die Validierung durch Drittanbieter aufgenommen werden, damit Wirkstoffhersteller dadurch mehr Kontrolle über ausgelagerte Aktivitäten erhalten.
• Ebenfalls erweitert werden soll die Notwendigkeit von Untersuchungen bei Abweichungen der vordefinierten Akzeptanzkriterien. Hier ist die Hoffnung, dass diese Erweiterungen die Wirkstoffhersteller anregen, ein tieferes Prozessverständnis zu entwickeln.
• Ergänzend zu den schon bisher im Wirkstoffbereich bekannten Qualifizierungsstufen DQ, IQ, OQ und PQ sollen nun auch Benutzeranforderungen (User Requirement Specifications, URS), Werksabnahmen (Factory Acceptance Tests, FAT) und Inbetriebnahmen (Site Acceptance Test, SAT) Einzug bei den Wirkstoffherstellern halten. Auch hierzu wird erwartet, dass diese Maßnahmen die Kontrolle über die Prozesse stärken.
• Die Änderungen sollen auch eine robusteren Prozess-Entwicklung bekräftigen und Erwartungen an eine begleitende Validierung ("concurrent validation") klären. Erwartungen an eine Lieferantenqualifizierung sollen ebenfalls stärker betont werden. Ein besonderes Augenmerk wird auf der Prozessvalidierung im Rahmen der Wiederverwendung von Materialien und Lösungsmitteln liegen. Ein Fokus wird bei der Erstellung eines Validierungsplanes auch auf den Variablen liegen, die einen Einfluss auf kritische Qualitätsattribute haben. Hilfestellungen zu einer fortlaufenden Prozessverifikation (continuous process verification) und dem "hybrid"-Ansatz sind ebenfalls zu erwarten. Ebenso eine stärkere Betonung auf periodische Reviews in der Revision.
• Vergleichbar zur Verifizierung des Transports bei Arzneimitteln soll dieses Thema ebenfalls auf Wirkstoffe bezogen aufgenommen werden, insbesondere unter Berücksichtigung von Produkt-Kenntnissen und dem Einfluss auf die Qualität beim Transport.   
• Auf Monitoring-Systeme bezogen soll mehr Qualitätsrisikomanagement (QRM) bei der Entwicklung und der Qualifizierung/Validierung in der Revision betont werden. Ebenso ist geplant, Hilfestellung zum QRM hinsichtlich des Risiko-Reviews, im Rahmen von Validierungs- und Qualifizierungsaktivitäten zu geben. Damit soll auch ein "Link" zum Kapitel 2 im EU-GMP Leitfaden Teil II hergestellt werden.
• Es soll zukünftig auch eine stärkere Betonung auf QRM bei der traditionellen Prozessvalidierung liegen.

Weitere mögliche Änderungen des Annex 15

Das Konzept-Papier beschreibt außerdem die Möglichkeit, dass die "Inspectors Working Group" und das ebenfalls beteiligte "PIC/S Sub-commitee on GMDP Harmonisation" auch andere relevante Punkte oder Änderungen in Betracht ziehen kann, die während der Entwicklung der Revision auffallen.

Bis 9. April 2026 kann das Konzept-Papier kommentiert werden. Für Ende 2026 ist ein erstes Entwurfs-Dokument zur Revision geplant.

Fazit: Der Hauptschwerpunkt der geplanten zweiten Revision des Annex 15 liegt auf der vollumfänglichen Einbindung der Wirkstoffe. Konkretisierungen zur begleitenden Validierung und zum Qualitätsrisikomanagement könnten auch für die Arzneimittel-Hersteller relevant sein.