Was sollten GMP-Verantwortungsträger über die EU & USA Arzneimittelzulassung wissen? Teil 2

Der folgende Teil 2 der oben genannten Fragestellung ergänzt den vorangegangenen Teil 1 und komplementiert diesen. Falls Sie die Veröffentlichung des Teils 1 verpasst haben und diesen einsehen möchten, ist dies hier möglich.

Zulassungswege in der EU

Zentrales Zulassungsverfahren
Das zentrale Zulassungsverfahren ist das regulatorische Instrument, um mit einem einzigen Verfahren eine Zulassung für den gesamten EWR zu erhalten. Die gesetzliche Grundlage wurde mit der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 geschaffen⁹. Mit derselben Verordnung wurde auch die Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency; EMA) gegründet, die die Evaluation des Zulassungsantrags während des Verfahrens koordiniert.

Für bestimmte Arzneimittel ist das zentrale Verfahren verpflichtend.
Dazu zählen:

1. Arzneimittel, die mit bestimmten biotechnologischen Verfahren hergestellt werden (z. B. rekombinante DNA-Technologie und monoklonale Antikörper).
2. Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products; ATMPs), also Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika und biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte (Tissue Engineered Products).
3. Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff zur Behandlung einer der folgenden Erkrankungen:
   a. erworbenes Immundefizienz-Syndrom
   b. Krebs
   c. neurodegenerative Erkrankungen
   d. Diabetes
   e. Autoimmunerkrankungen und andere Immunschwächen
   f. Viruserkrankungen
4. Arzneimittel, die für ein seltenes Leiden (Orphan Disease) entwickelt wurden.

Für Arzneimittel, die keine dieser Bedingungen erfüllen, ist das zentrale Verfahren optional. Der Antragsteller muss dann nachweisen, dass sein Arzneimittel eine bedeutende Innovation darstellt oder dass eine EU-weite Zulassung im Interesse der Patientengesundheit liegt.
Wie im MRP und DCP muss die Begutachtung der Zulassungsunterlagen im zentralen Verfahren innerhalb von 210 Tagen abgeschlossen sein, wobei Clock-Stops diese Frist nicht einschließen. Die Evaluation wird von einem Rapporteur und einem Co-Rapporteur durchgeführt, die ein Gutachten erstellen¹¹. Dieses wird vom Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use; CHMP) abschließend beurteilt.

Das zentrale Verfahren gliedert sich in drei Evaluationsphasen. In der ersten Phase, die nach der Validierung des Antrags als Tag 1 beginnt, bewerten Rapporteur und Co-Rapporteur die Zulassungsunterlagen und erarbeiten ein Gutachten für das CHMP. Auf dessen Grundlage formuliert das CHMP eine List of Questions, die der Antragsteller an Tag 120 erhält. Das Verfahren wird pausiert; dieser Clock-Stop kann zwischen drei und sechs Monaten andauern und dient der Beantwortung der Fragen.

Nach Einreichung der Antworten beginnt die zweite Evaluationsphase, die als Tag 121 gilt. Rapporteur und Co-Rapporteur beurteilen die Antworten und aktualisieren ihr Gutachten. Das CHMP prüft, ob alle Fragen zufriedenstellend beantwortet wurden. Falls noch Punkte offen sind, formuliert das CHMP eine List of Outstanding Issues und übermittelt diese an den Antragsteller. Auch hier wird das Verfahren angehalten (Tag 180); der Clock-Stop kann zwischen einem und drei Monaten dauern.

Mit Einreichung der Antworten beginnt an Tag 181 die dritte Evaluationsphase. Rapporteur und Co-Rapporteur bewerten die Antworten, aktualisieren ihr Gutachten, und das CHMP prüft erneut. In Ausnahmefällen, bei gravierenden Bedenken, kann der Antragsteller zu einer Oral Explanation eingeladen werden. Dieses Meeting dient dazu, kritische Punkte zu klären, die andernfalls zur Ablehnung führen würden.
Sind alle Fragen zufriedenstellend geklärt, wird das Gutachten finalisiert und das CHMP fällt seine endgültige Meinung zum Zulassungsantrag. Der Antrag wird entweder abgelehnt oder erhält eine positive Empfehlung. Wichtig ist: Die EMA selbst erteilt keine Zulassungen. Nach einem positiven Abschluss des zentralen Verfahrens fällt die Europäische Kommission innerhalb von 67 Tagen einen Durchführungsbeschluss (Implementing Decision), der die formelle Genehmigung darstellt und anschließend im Amtsblatt der EU veröffentlicht wird¹².

Zulassungsweg in den USA

Die gesetzliche Grundlage für die Arzneimittelzulassung in den USA ist der FD&C Act, der in Code of Federal Regulations (CFR) Title 21 festgeschrieben ist^1,3. Der FD&C Act wurde 1938 verabschiedet, mehrfach überarbeitet und definiert heute die Befugnisse der Food and Drug Administration (FDA) sowie die Voraussetzungen, unter denen ein Arzneimittel eine Zulassung erhält. Der Antragsteller reicht bei der FDA eine New Drug Application (NDA) für chemisch-synthetische Arzneimittel oder eine Biologics License Application (BLA) für Biologika ein.

Ein Zulassungsantrag in den USA lässt sich in vier Phasen unterteilen¹³:

• Technische Validierung des Antrags
• Inhaltliche Überprüfung des Antrags und Ressourcenplanung
• Wissenschaftliche Evaluation des Antrags
• Entscheidung

Die FDA benötigt für die gesamte Bearbeitung im Schnitt 12 Monate, gerechnet vom Zeitpunkt der Einreichung bis zur endgültigen Entscheidung des Antrags.

Eine Besonderheit des US-Verfahrens sind die zwei Validierungsphasen. In der ersten technischen Validierung überprüft die FDA administrative Aspekte wie die Entrichtung der Zulassungsgebühren. Diese Phase ist innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen. Daran schließt sich der sogenannte Filing Review an, in dem die FDA bewertet, ob der Antrag die wissenschaftlichen Mindestanforderungen erfüllt und alle für die Evaluation notwendigen Unterlagen enthält. Diese zweite Validierungsphase sollte innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Validierung abgeschlossen sein.

Sind alle Voraussetzungen erfüllt, wird dem Antragsteller mitgeteilt, dass sein Antrag im nächsten Schritt wissenschaftlich evaluiert wird. Häufig erhält er zu diesem Zeitpunkt bereits erste Fragen der Fachabteilungen. Genügt der Antrag den behördlichen Ansprüchen bereits in dieser Validierungsphase nicht, kann die FDA ein Refuse to File (RTF) aussprechen. Dabei handelt es sich um eine schriftliche Stellungnahme, die die Ablehnung begründet und dem Antragsteller die Defizite im Dossier aufzeigt. Wichtig ist hierbei: Das RTF ist keine Review-Entscheidung. Es basiert ausschließlich auf formellen Kriterien und ergeht noch vor Beginn der wissenschaftlichen Bewertung.

Nach erfolgreicher zweiter Validierung beginnt die wissenschaftliche Evaluation. Review Teams der FDA bewerten die Unterlagen und stellen dem Antragsteller Fragen zu den in der Entwicklung erhobenen Daten. Hier ist ein struktureller Unterschied zum EU-Verfahren hervorzuheben: Im US-Verfahren gibt es keine Clock-Stops für Behördenfragen. Die FDA kann zu jedem Zeitpunkt der Evaluation Fragen stellen, und diese müssen innerhalb der Evaluation beantwortet werden. Neben dem Austausch über Fragen interagiert der Antragsteller mit der FDA auch über verschiedene Meetingformate.

Im Late Cycle Meeting, das gegen Ende des Verfahrens stattfindet, werden noch offene Punkte und deren Lösung besprochen. Ein weiteres Format ist das Advisory Committee Meeting (AdCom). Es wird vor allem bei neuen Therapieansätzen einberufen und dient der FDA als Entscheidungshilfe. Im AdCom kommen wissenschaftliche Experten, Industrievertreter und Patientenorganisationen zusammen, um Wirkung und Nutzen des bewerteten Arzneimittels zu diskutieren. Die Empfehlungen des AdCom haben keinen bindenden Charakter für die FDA. Die gesamte wissenschaftliche Evaluation des Antrags beansprucht etwa 8 Monate, bevor das Zulassungsverfahren in die letzte Phase übergeht.
In der Entscheidungsphase wird die Stellungnahme der FDA vorbereitet, mit der die Entscheidung über die Zulassung dem Antragsteller kommuniziert wird. Wird der Antrag als genehmigungsfähig bewertet, wird die Zulassung erteilt und der Antragsteller kann das Arzneimittel in Verkehr bringen. Sieht die FDA den Antrag hingegen als nicht genehmigungsfähig an, stellt sie einen Complete Response Letter (CRL) aus. Im CRL wird dargelegt, welche Punkte zur Ablehnung geführt haben und welche Schritte der Antragsteller für eine Neueinreichung unternehmen kann.

Zusammenfassung

Dieser Artikel hat einen Überblick über die Zulassungswege in der EU/EWR und den USA gegeben. Da die EU ein Verbund aus 27 Mitgliedsstaaten ist, bestehen dort mehrere Möglichkeiten, eine Zulassung zu erwirken. Mit dem zentralen Verfahren hat die EU-Kommission zugleich ein Instrument geschaffen, um eine Zulassung für den gesamten Europäischen Wirtschaftsraum zu erhalten.

In den USA gibt es nur ein Zulassungsverfahren, das sich je nach Art des zu bewertenden Medikaments leicht unterscheiden kann. In diesem Artikel wurde nur auf das Zulassungsverfahren für Medikamente mit neuem Wirkstoff eingegangen. Generika durchlaufen ein ähnliches Verfahren, jedoch gibt es verfahrenstechnische Besonderheiten, die für einen generellen Überblick nicht zielführend wären.

Über die hier beschriebenen Verfahren hinaus bildet eine zentrale Zulassung in der EU oder eine FDA-Zulassung häufig die Grundlage für eine weitere globale Expansion. Zahlreiche Zulassungsbehörden weltweit stützen sich bei ihrer eigenen Bewertung auf die wissenschaftlichen Gutachten der EMA oder der FDA, was den Marktzugang in zusätzlichen Regionen erheblich erleichtern kann. Die strategische Planung einer solchen globalen Zulassungsstrategie würde jedoch den Rahmen dieses Artikels sprengen und bildet die Grundlage für einen eigenständigen Beitrag.

Referenzen/Nützliche Links

1. Food and Drug Administration. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. https://www.fda.gov/regulatory-information/laws-enforced-fda/federal-food-drug-and-cosmetic-act-fdc-act.
2. Europäisches Parlament und Rat der Europäischen Union. Directive 2001/83/EC - 02001L0083. https://eur-lex.europa.eu/eli/dir/2001/83#src.E0001 (2025).
3. Wax, P. M. Elixirs, diluents, and the passage of the 1938 federal food, drug and cosmetic act. Annals of Internal Medicine vol. 122 Preprint at https://doi.org/10.7326/0003-4819-122-6-199503150-00009 (1995).
4. Ballentine, C. Sulfanilamide Disaster FDA Consumer Magazine June 1981 Issue. https://www.fda.gov/files/about%20fda/published/The-Sulfanilamide-Disaster.pdf.
5. Khan, M. A. A., Sara, T. & Babar, Z. U. D. Pharmacovigilance: the evolution of drug safety monitoring. Journal of Pharmaceutical Policy and Practice vol. 17 Preprint at https://doi.org/10.1080/20523211.2024.2417399 (2024).
6. U.S. Food and Drug Administration. Kefauver-Harris Amendments Revolutionized Drug Development. 1-2 Preprint at https://www.gvsu.edu/cms4/asset/F51281F0-00AF-E25A-5BF632E8D4A243C7/kefauver-harris_amendments.fda.thalidomide.pdf (2012).
7. Elisabeth A. Cawthon. Thalidomide Tragedy Prompts Passage of the Kefauver-Harris Amendment. https://www.ebsco.com/research-starters/history/thalidomide-tragedy-prompts-passage-kefauver-harris-amendment#significance (2023).
8. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH M4(R4) Organisation of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. https://database.ich.org/sites/default/files/M4_R4__Guideline.pdf (2016).
9. Europäisches Parlament und Rat der Europäischen Union. Regulation (EC) No 726/2004. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:02004R0726-20220128 (2004).
10. European Commission. Volume 2A Procedures for Marketing Authorisation CHAPTER 2 Mutual Recognition. https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/vol2a_chap2_2007-02_en_0.pdf (2007).
11. EMA. European Medicines Agency Pre-Authorisation Procedural Advice for Users of the Centralised Procedure. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/european-medicines-agency-pre-authorisation-procedural-advice-users-centralised-procedure_en.pdf (2006).
12. European Commission. VOLUME 2A Procedures for Marketing Authorisation CHAPTER 6 DECISION MAKING PROCEDURE FOR THE ADOPTION OF COMMISSION DECISIONS. https://health.ec.europa.eu/document/download/a4774d9f-802d-4a71-af8b-e40b3590a84b_en?filename=vol2a_chap6_2005-11_en.pdf (2005).
13. FDA. Desk Reference Guide New Drug Application and Biologics License Application Reviews (NDA/BLA Review Process). https://www.fda.gov/media/78941/download.