Was sollten GMP Verantwortungsträger über die EU & USA Arzneimittelzulassung wissen? Teil 1

Einleitung

Sowohl in den EU als auch in der USA ist es gesetzlich untersagt, ein Arzneimittel ohne Zulassung in Verkehr zu bringen^1,2. Diese Regelungen sind nicht am Reißbrett entstanden, sondern als Antwort auf schwerwiegende Arzneimittelskandale. Die Sulfanilamid-Katastrophe von 1937, bei der ein giftiges Lösungsmittel in einem Arzneimittel über 100 Menschen in den USA das Leben kostete, führte unmittelbar zur Verabschiedung des Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FD&C Act) im Jahr 1938^3,4. Die Thalidomid-Katastrophe Ende der 1950er Jahre, die weltweit zu schweren Fehlbildungen bei Neugeborenen führte, verschärfte die Anforderungen an die Arzneimittelzulassung sowohl in den USA als auch in Europa und legte den Grundstein für die heutige europäische Arzneimittelgesetzgebung^5-7. Beide Ereignisse haben dazu beigetragen, dass pharmazeutische Unternehmen heute die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ihrer Arzneimittel im Rahmen des Zulassungsverfahrens umfassend nachweisen müssen. Im Folgenden werden die unterschiedlichen Zulassungsverfahren in der EU und den USA im Überblick beschrieben.

Common Technical Document (CTD)

Ein Kernelement jedes Zulassungsantrags ist das Zulassungsdossier. Es bündelt die Informationen zur nichtklinischen und klinischen Entwicklung des Produkts sowie eine detaillierte Beschreibung der Herstellung des Arzneimittels. Die Struktur des Dossiers folgt dem Prinzip des Common Technical Document (CTD), das in der Leitlinie ICH M4 beschrieben wird⁸. Das CTD gliedert sich in fünf Module. Modul 1 enthält regionale und administrative Dokumente und ist damit regionenspezifisch. Die Module 2 bis 5 sind international harmonisiert und umfassen die wissenschaftlichen und technischen Unterlagen eines Medikaments. Das auf den ICH-Prinzipien aufgebaute Dossier wird in vielen Regionen der Welt akzeptiert, unter anderem in der EU und den USA.

Zulassungswege in der EU

Die gesetzliche Grundlage für die Zulassung von Arzneimitteln in der EU bilden die Richtlinie 2001/83/EG und die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in ihrer jeweils gültigen Fassung^2,9. Innerhalb der EU wird zwischen vier Zulassungsverfahren unterschieden: dem rein nationalen Verfahren, dem dezentralisierten Verfahren (Decentralised Procedure, DCP), dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (Mutual Recognition Procedure, MRP) und dem zentralisierten Verfahren (Centralised Procedure, CP). Während das nationale Verfahren auf ein einzelnes Land beschränkt ist, ermöglichen DCP und MRP die Erlangung von Zulassungen in mehreren Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR). Der EWR umfasst neben den 27 EU-Mitgliedstaaten auch Island, Liechtenstein und Norwegen. Das CP hingegen führt zu einer einheitlichen Zulassung, die in allen EWR-Staaten gültig ist.

Rein Nationale Zulassung
Eine Besonderheit von EU-Richtlinien ist, dass sie erst in nationales Recht umgesetzt werden müssen, bevor sie wirksam werden. Für rein nationale Zulassungsverfahren bedeutet dies, dass es bei der Implementierung der Richtlinie 2001/83/EG unterschiedliche nationale Umsetzungen und Besonderheiten geben kann.
Artikel 17 der Richtlinie 2001/83/EG legt jedoch fest, dass die Mitgliedstaaten sicherstellen müssen, dass das Verfahren zur Evaluation eines Zulassungsantrags innerhalb von 210 Kalendertagen abgeschlossen wird. Diese 210 Tage sind als Höchstdauer zu verstehen, nicht als feste Verfahrensdauer. Nach Abschluss der Evaluation wird entschieden, ob dem pharmazeutischen Unternehmen eine Zulassung für das Inverkehrbringen des Produktes in diesem Mitgliedsstaat erteilt wird.
Rein nationale Zulassungen sind heute weiterhin möglich, werden aber immer seltener gewählt. Der Grund ist einfach: Die so erlangte Zulassung gilt nur in einem einzigen Mitgliedsstaat. Da viele pharmazeutische Unternehmen ihr Arzneimittel gleichzeitig in mehreren EU/EWR-Ländern in Verkehr bringen möchten, wurden weitere Zulassungsinstrumente geschaffen, um sowohl den Marktzugang zu erleichtern als auch die Verfügbarkeit neuer Arzneimittel in der europäischen Gemeinschaft sicherzustellen.

Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP)
Die Grundidee des MRP ist einfach: Ein Mitgliedsstaat hat bereits eine wissenschaftliche Bewertung durchgeführt, und die übrigen Mitgliedsstaaten erkennen diese Bewertung an, statt sie zu wiederholen. Die gesetzliche Grundlage bildet die Richtlinie 2001/83/EG; der Ablauf wird im "Notice to Applicants Volume 2A", Kapitel 2, detailliert beschrieben^2,10.
Das MRP ermöglicht Zulassungsinhabern, eine bereits gültige nationale Zulassung als Grundlage für die Expansion in weitere EU/EWR-Mitgliedsländer zu nutzen. Die Behörde, die diese Initialzulassung erteilt hat, wird zum "Referenzmitgliedsstaat" (Reference Member State; RMS). Die Mitgliedsstaaten, in denen zusätzlich eine Zulassung ersucht wird, werden als "betroffene Mitgliedsstaaten" (Concerned Member States; CMS) bezeichnet. Nach erfolgreichem Abschluss des MRP erteilen die nationalen Behörden der CMS die Zulassungen. Das MRP kann auch mehrfach angewendet werden, um im späteren Lebenszyklus des Medikaments weitere Zulassungen in zusätzlichen Ländern zu erwirken. Diese Folgeverfahren werden im Fachjargon als Repeat-Use Procedure (RUP) bezeichnet.

Ein MRP lässt sich in folgende Phasen unterteilen:

• Erstellung bzw. Aktualisierung eines Gutachtens durch den RMS
• Validierung der Zulassungsunterlagen durch die CMS
• Bewertung der Zulassungsunterlagen durch die CMS
• Nationale Phase, in der die nationalen Zulassungen in den CMS erteilt werden

Rund 90 Tage vor der Einreichung bei den CMS beantragt der Zulassungsinhaber beim RMS die Erstellung oder Aktualisierung des Gutachtens, das die wesentlichen Gesichtspunkte der initialen nationalen Zulassung zusammenfasst. Dieses Gutachten bildet die wissenschaftliche und technische Grundlage für die nachfolgende gegenseitige Anerkennung.
Anschließend reicht der Zulassungsinhaber identische Zulassungsdossiers bei den nationalen Behörden der CMS ein. Parallel dazu teilt der RMS das Gutachten mit dem Antragsteller und den CMS. Nach einer Validierungsphase, die die Vollständigkeit der Unterlagen prüft und durchschnittlich 14 Tage dauert, startet das MRP. Während der Validierung können die Behörden Korrekturen oder fehlende Unterlagen nachfordern, die zügig nachgereicht werden sollten, damit das Verfahren beginnen kann.
Die CMS haben nun 90 Tage Zeit, die Zulassungsunterlagen, bestehend aus Gutachten, Dossier und Produktinformationen, zu kommentieren. Fragen der CMS müssen vom Antragsteller innerhalb dieses 90-Tage-Fensters beantwortet werden. Anders als beim DCP oder beim zentralen Verfahren gibt es im MRP keinen Clock-Stop: Das Verfahren läuft durch, und der Antragsteller muss innerhalb der laufenden Frist reagieren.
An Tag 90 teilen die CMS dem RMS und dem Antragsteller ihre finale Entscheidung mit. Bei einer Einigung aller CMS schließt der RMS das Verfahren, und die CMS haben weitere 30 Tage Zeit, die nationale Zulassung zu erteilen. Diese sogenannte nationale Phase dient unter anderem der Bereitstellung der Übersetzungen der Produktinformation und der Klärung weiterer nationaler Anforderungen.

Es kann vorkommen, dass an Tag 90 keine Einigung erzielt werden kann. Ein solcher Fall sollte nur dann eintreten, wenn ein CMS eine potenziell schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit identifiziert hat. In diesem Fall greifen die Schlichtungsmechanismen der Richtlinie 2001/83/EG. In der ersten Instanz übernimmt die Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentrale Verfahren (CMDh) die Verhandlungen. Kann auch dort keine Einigung erzielt werden, wird das Anliegen an die EMA weitergeleitet.

Dezentrales Zulassungsverfahren (DCP)
Neben dem MRP gibt es mit dem dezentralisierten Verfahren (decentralised procedure; DCP) einen zweiten Weg, um mehrere nationale Zulassungen in verschiedenen EU/EWR-Mitgliedsstaaten zu erwirken. Die gesetzliche Grundlage ist dieselbe wie beim MRP, nämlich die Richtlinie 2001/83/EG; auch der Ablauf wird im "Notice to Applicants Volume 2A", Kapitel 2, beschrieben^2,10.
Der entscheidende Unterschied zum MRP: Für das DCP muss noch keine nationale Zulassung vorliegen. Das Verfahren wird genutzt, um de novo nationale Zulassungen zu erwirken.

Das DCP lässt sich in folgende Phasen unterteilen:

• Validierung der Zulassungsunterlagen durch RMS und CMS
• Erste Beurteilungsphase
• Clock-Stop zur Beantwortung von Behördenfragen
• Zweite Beurteilungsphase
• Nationale Phase

Nach Einreichung der Zulassungsunterlagen durchlaufen die Dokumente zunächst eine Validierungsphase. Die Vollständigkeitsprüfung dauert in der Regel 14 Tage. Wie beim MRP können die Behörden fehlende Unterlagen nachfordern oder um Korrekturen bitten. Nach Abschluss der Validierung startet der RMS das Verfahren (Tag 0) und damit die erste Beurteilungsphase.

Beim DCP übernimmt der RMS federführend die wissenschaftliche und technische Beurteilung des Zulassungsantrags. Innerhalb von 70 Tagen nach der Validierungsphase erstellt der RMS ein vorläufiges Gutachten und führt eine erste Evaluation der Produktinformation und der Kennzeichnung des Arzneimittels durch. Das vorläufige Gutachten wird mit weiteren Anmerkungen an die CMS und den Antragsteller gesandt.
Die CMS haben anschließend die Möglichkeit, Kommentare zum Dossier an den RMS zu übermitteln. Alle CMS-Kommentare müssen bis Tag 100 beim RMS vorliegen. Der RMS leitet sie an den Antragsteller weiter. Können die Kommentare nicht zeitnah beantwortet werden, pausiert der RMS das Verfahren an Tag 105 (Clock-Stop), um dem Antragsteller Zeit für die Antwort zu geben. Die Dauer wird zwischen RMS und Antragsteller vereinbart und ist meist auf drei Monate limitiert. In seltenen Fällen kann der Clock-Stop um weitere drei Monate verlängert werden.
Der Antragsteller reicht seine Antworten bis zum Ende des vereinbarten Clock-Stops beim RMS und den CMS ein. Der RMS nimmt das Verfahren wieder auf, was Tag 106 entspricht, und hat bis Tag 120 Zeit, einen Entwurf des finalen Gutachtens sowie die abgeschlossene Evaluation der Produktinformation und Kennzeichnung vorzulegen. Diese zweite Beurteilung geht erneut an die CMS und den Antragsteller. Falls keine weiteren Kommentare eingehen, kann das Verfahren an Tag 150 beendet werden und in die 30-tägige nationale Phase übergehen.
Gibt es weitere Kommentare der CMS, werden diese zwischen RMS, CMS und Antragsteller besprochen und müssen bis Tag 210 des Verfahrens gelöst sein. Kann keine Einigung erzielt werden, wird der Fall an die CMDh zur Schlichtung weitergeleitet; gelingt auch dort keine Einigung, kann der Antrag an die EMA übergeben werden.

Nach dem Abschluss des Verfahrens übermittelt der RMS dem Antragsteller das finale Gutachten, die Produktinformationen, die Arzneimittelkennzeichnung sowie den End-of-Procedure Letter. Danach beginnt die nationale Phase, in der die nationalen Zulassungen erteilt werden.

Die Fortsetzung des Artikels wird in Kürze als Teil 2 erfolgen.

Referenzen/Nützliche Links

1. Food and Drug Administration. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. https://www.fda.gov/regulatory-information/laws-enforced-fda/federal-food-drug-and-cosmetic-act-fdc-act.
2. Europäisches Parlament und Rat der Europäischen Union. Directive 2001/83/EC - 02001L0083. https://eur-lex.europa.eu/eli/dir/2001/83#src.E0001 (2025).
3. Wax, P. M. Elixirs, diluents, and the passage of the 1938 federal food, drug and cosmetic act. Annals of Internal Medicine vol. 122 Preprint at https://doi.org/10.7326/0003-4819-122-6-199503150-00009 (1995).
4. Ballentine, C. Sulfanilamide Disaster FDA Consumer Magazine June 1981 Issue. https://www.fda.gov/files/about%20fda/published/The-Sulfanilamide-Disaster.pdf.
5. Khan, M. A. A., Sara, T. & Babar, Z. U. D. Pharmacovigilance: the evolution of drug safety monitoring. Journal of Pharmaceutical Policy and Practice vol. 17 Preprint at https://doi.org/10.1080/20523211.2024.2417399 (2024).
6. U.S. Food and Drug Administration. Kefauver-Harris Amendments Revolutionized Drug Development. 1-2 Preprint at https://www.gvsu.edu/cms4/asset/F51281F0-00AF-E25A-5BF632E8D4A243C7/kefauver-harris_amendments.fda.thalidomide.pdf (2012).
7. Elisabeth A. Cawthon. Thalidomide Tragedy Prompts Passage of the Kefauver-Harris Amendment. https://www.ebsco.com/research-starters/history/thalidomide-tragedy-prompts-passage-kefauver-harris-amendment#significance (2023).
8. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH M4(R4) Organisation of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. https://database.ich.org/sites/default/files/M4_R4__Guideline.pdf (2016).
9. Europäisches Parlament und Rat der Europäischen Union. Regulation (EC) No 726/2004. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:02004R0726-20220128 (2004).
10. European Commission. Volume 2A Procedures for Marketing Authorisation CHAPTER 2 Mutual Recognition. https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/vol2a_chap2_2007-02_en_0.pdf (2007).
11. EMA. European Medicines Agency Pre-Authorisation Procedural Advice for Users of the Centralised Procedure. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/european-medicines-agency-pre-authorisation-procedural-advice-users-centralised-procedure_en.pdf (2006).
12. European Commission. VOLUME 2A Procedures for Marketing Authorisation CHAPTER 6 DECISION MAKING PROCEDURE FOR THE ADOPTION OF COMMISSION DECISIONS. https://health.ec.europa.eu/document/download/a4774d9f-802d-4a71-af8b-e40b3590a84b_en?filename=vol2a_chap6_2005-11_en.pdf (2005).
13. FDA. Desk Reference Guide New Drug Application and Biologics License Application Reviews (NDA/BLA Review Process). https://www.fda.gov/media/78941/download.