Was sind GMP Audits und welche Qualifikation benötigen GMP Auditoren?

Die GMP-Vorgaben in der EU und den USA verlangen von Unternehmen die Implementierung eines Qualitätssicherungssystems, das regelmäßige Audits umfasst. Neben Selbstinspektionen (in der EU in Kapitel 9 des GMP-Leitfadens geregelt) kommt externen Audits besondere Bedeutung zu: Hersteller müssen sicherstellen, dass auch ihre Zulieferer und Auftragspartner die GMP-Standards einhalten.

So verlangen die EU-Vorschriften, dass pharmazeutische Hersteller ihre Wirkstofflieferanten auditieren (Richtlinie 2001/83/EG, Artikel 46f und EU-GMP Leitfaden Kapitel 5.29). Diese Audits müssen angemessen in Dauer und Umfang sein, um eine vollständige und klare Bewertung der GMP-Compliance zu gewährleisten. Die sachkundige Person (Qualified Person) bestätigt im Rahmen des Zulassungsverfahrens die Durchführung durch eine "written confirmation" (Richtlinie 2001/83/EG, Artikel 8).

Für Hilfsstoffe ist mindestens eine formalisierte Risikobewertung gemäß "Guidelines of 19 March 2015 on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients of medicinal products for human use" erforderlich, die ebenfalls zu einem Audit führen kann (EU-GMP-Leitfaden, Kapitel 5.29).

Für interne Audits wie auch für Lieferantenaudits müssen schriftliche Grundsätze, Verfahren, Anweisungen, Berichte und Protokolle vorliegen (EU-GMP Leitfaden Kapitel 4.29)

Audits sind nicht nur bei Wirkstoffherstellern oder kritischen Lieferanten vorgeschrieben, sondern auch im Zusammenhang mit Testungen (EU-GMP Leitfaden Kapitel 5.36), Primärpackmitteln (EU-GMP Leitfaden Kapitel 5.45) und sonstigen ausgelagerten Tätigkeiten (EU-GMP Leitfaden Kapitel 7). Verträge mit Auftragsherstellern (Lohnherstellern) sollen daher ein Auditrecht für den Auftraggeber vorsehen.

Die sachkundige Person sollte vor der Zertifizierung von Chargen die Ergebnisse jener Audits kennen, die kritische Auswirkungen auf die Produktqualität haben können. Wiederholungsaudits sind gemäß den Grundsätzen des Qualitäts-Risikomanagements durchzuführen (Anhang 16 zum EU-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis).

Im Auditbericht sollten die auditierten Bereiche angesprochen werden; dazu zählen unter anderem das Qualitätsmanagementsystem, alle relevanten Herstellungs- und Qualitätskontrollverfahren für das entsprechende Produkt. Es sollte festgestellt werden, ob die auditierten Prozesse und Systeme der Guten Herstellpraxis entsprechen (oder bei der bei Herstellung in Drittstaaten einer mindestens gleichwertigen GMP) (Anhang 16 zum EU-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis).

Der US CFR (21 CFR 210/211) enthält keine expliziten Anforderungen zur Lieferantenqualifizierung oder -auditierung. Hinweise finden sich in der FDA Guidance for Industry - Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations, die risikobasierte, regelmäßige Audits von Lieferanten empfiehlt, einschließlich der Prüfung ihres QS-Systems und der Zuverlässigkeit von COAs: "The quality systems approach also calls for periodic auditing of suppliers based on risk assessment. During the audit, a manufacturer can observe the testing or examinations conducted by the supplier to help determine the reliability of the supplier's COA. An audit should also include a systematic examination of the supplier's quality system to ensure that reliability is maintained."

Arten externer GMP-Audits (Wer auditiert wen?)

Bei externen GMP-Audits handelt es sich um Überprüfungen durch eine vom auditierten Betrieb unabhängige Stelle (im Gegensatz zur Selbstinspektion). In der pharmazeutischen Industrie sind verschiedene Formen externer Audits üblich:

• Kundenaudits (Second-Party-Audits): Unternehmen prüfen ihre Lieferanten oder Dienstleister, um deren GMP-Compliance sicherzustellen. Dies ist Bestandteil der Lieferantenqualifizierung.
• Audits durch Zertifizierungsstellen oder unabhängige Dritte (Third-Party-Audits): Externe, qualifizierte Auditoren führen Audits im Auftrag eines Herstellers durch, beispielsweise bei global verteilten Lieferketten oder fehlenden internen Ressourcen.
• Behördliche Inspektionen (Regulatory Inspections): Dies sind offizielle GMP- Offizielle GMP-Inspektionen durch Behörden wie die FDA oder zuständige Landesbehörden (z.B. nach AMG §64 oder Artikel 111 der Richtlinie 2001/83/EG). Sie dienen dazu, die Einhaltung der GMP-Regularien zu bestätigen.

Ablauf eines externen GMP-Audits in der Praxis

Ein externes GMP-Audit folgt typischerweise folgenden Schritten:

1. Auditplanung:
Festlegung von Umfang (Scope), Zielsetzung und Auditplan. Terminabstimmung und Vorabkommunikation mit dem auditierten Unternehmen bei geplanten Audits.

2. Eröffnungsgespräch:
Vorstellung des Auditteams, Erläuterung von Zweck, Verfahren, Umfang und organisatorischen Punkten.

3. Audittätigkeit vor Ort:

• Besichtigung von Räumlichkeiten und Anlagen
• Bewertung des Qualitätssystems
• Prüfung von Dokumenten und Aufzeichnungen
• Interviews mit Mitarbeitenden
• Sammlung objektiver Nachweise
• Dokumentation von Feststellungen (positiv und negativ)

4. Abschlussgespräch:
Präsentation der vorläufigen Ergebnisse, Darstellung festgestellter Abweichungen und Klärung möglicher Missverständnisse.

5. Auditbericht und Nachbereitung:
Erstellung eines klaren, strukturierten Berichts mit Beschreibung aller Feststellungen und - falls vorhanden - Abweichungen. Das auditierte Unternehmen muss Korrekturmaßnahmen mit Zeitplan vorlegen; Follow-up-Audits können erforderlich sein.

Qualifikation und Erfahrung von GMP-Auditoren

Der Gesetzgeber ist, was die Qualifikation von Auditoren angeht, nicht sehr konkret. Letztendlich fordert er für die Durchführung von Audits "ausreichend geschultes Personal" (AMWHV §11(3)). Offizielle (staatliche) Qualifizierungen oder Zertifizierungen gibt es keine. Nun bleibt es also dem pharmazeutischen Unternehmen überlassen, wie es das umsetzt. In der Regel wird Kenntnis und Erfahrung in mit der Umsetzung GMP-Vorgaben erwartet, plus erste Auditerfahrung (z. B. durch die Begleitung erfahrener Auditoren) und zusätzliche Fortbildungsmaßnahmen.

Empfohlene Anforderungen:

• Fachausbildung:
  Naturwissenschaftlicher oder technischer Abschluss (z. B. Pharmazie, Chemie, Biologie, Verfahrenstechnik o.ä.).
• Regulatorisches Fachwissen:
  Umfassende Kenntnisse der GMP-Vorgaben, praktische Erfahrung in GMP-regulierten Herstellungs- und Prüfprozessen.
• Auditorenausbildung:
  Schulungen zu Auditmethodik, Planung, Fragetechniken, Berichterstellung; Spezialisierung je nach Risikobereich (sterile Herstellung, Wirkstoffe, CSV etc.).
• Praxisqualifizierung:
  Neue Auditoren begleiten erfahrene Auditoren als Co-Auditoren.
• Soft Skills:
  Kommunikationsfähigkeit, Teamfähigkeit, analytisches Denken, Beobachtungsgabe, Zeit- und Organisationsmanagement.
• Kontinuierliche Weiterbildung:
  Teilnahme an Schulungen, Konferenzen und Netzwerken (z. B. Concept Heidelberg oder der European GMP-Auditor Association).