Was sind (GMP-) Anforderungen an Combination Products?

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Medicinal Products /Drugs meet Medical Devices

Regulatorische Grundlagen

Kombinationsprodukte ("Combination Products") sind Produkte, die ein Arzneimittel und ein Medizinprodukt enthalten. Manchmal wird auch der englische Begriff "Drug-Device-Combination" (DDC) verwendet. Der Wirkmechanismus von Medizinprodukten ist physikalischer Natur, der von Arzneimittel pharmakologisch. Generell bestimmt die Zweckbestimmung wie ein Kombinationsprodukt regulatorisch gesehen wird. Es gelten die EU Regelwerke für Arzneimittel und die für Medizinprodukte, es gibt aber keine offizielle Definition für Kombinationsprodukte aus den EU-Regelwerken heraus. Die Kombination aus GMP- und Medizinprodukte-Anforderungen macht diese Produkte regulatorisch gesehen sehr anspruchsvoll. Die entsprechenden GMP-Anforderungen an Kombinationsprodukte ergeben sich für die EU aus dem EU-GMP-Leitfaden Teil I für Arzneimittel und dessen Anhänge. Falls ATMPs mit einem Medizinprodukt kombiniert werden gilt Teil IV des EU-GMP-Leitfadens für ATMPs, der eigenständig die GMP-Anforderungen an ATMPs beschreibt. Spezifika für Kombinationsprodukte sind allerdings in keinem der Regelwerke enthalten.

Medizinprodukte werden seit dem 26. Mai 2021 grundsätzlich nach der Medizinprodukte-Verordnung (MDR) reguliert. In-vitro-Diagnostika nach der In-vitro-Diagnostik Verordnung (IVDR). Vorher waren diese Produkte über drei EU-Richtlinien reguliert. Im Artikel 117 der MDR wird explizit auf Zulassungsspezifika bei Arzneimitteln, die mit einem Medizinprodukt benutzt werden, hingewiesen.

Das Qualitätsmanagement-System für Medizinprodukte orientiert sich üblicherweise an der DIN EN ISO 13485. Sie weist einige Parallelen zu GMP auf, enthält aber auch spezifische Medizinprodukte-relevante Anforderungen. Ferner fehlen manche GMP-spezifischen Anforderungen aus den o.g. Regelwerken in dieser Norm. Der kostenpflichtige Bezug ist z. B. über DINMedia (ehemals Beuth-Verlag) möglich.

In der DACH-Region existieren noch nationale Regelwerke wie AMWHV (Deutschland), AMBO (Österreich) und AMBV (Schweiz) zu GMP. Als nationale Regelung für Medizinprodukte ist noch die Medizinprodukte-Durchführungsverordnung in Deutschland wichtig.

Für spezielle Fragestellungen, hauptsächlich in Bezug auf die Zulassung, gibt es Informationen von der European Medicines (Evaluation) Agency (EM(E)A), der europäischen Zulassungsbehörde. Sie hat eine Leitlinie zur Qualitätsdokumentation von Kombinationsprodukten herausgegeben: "QWP-BWP Guideline on medicinal products used with a medical device". Außerdem ein Frage- und Antwort-Dokument zu Arzneimitteln, die mit Medizinprodukten kombiniert sind: "Q&A for applicants, marketing authorisation holders of medicinal products and notified bodies regarding medicines used in combination with medical devices and consultation procedures for certain medical devices". So unterscheidet das Dokument, immer mit Fokus auf das Arzneimittel, in

Arzneimittel, die mit einem Medizinprodukt benutzt werden
Arzneimittel die mit dem Medizinprodukt ein integrales Produkt ergeben
Arzneimittel mit einem beigepackten Medizinprodukt
Arzneimittel, in dem in der Packungsbeilage auf ein Medizinprodukt referenziert wird

Spezielle Hilfestellung für Medizinprodukte gibt es noch über die EU Medical Device Coordination Group (MDCG). Sie gibt interpretierende Leitlinien zur MDR heraus, s. Guidance - MDCG endorsed documents and other guidance - Public Health. Sie lösen die noch auf die alten Medizinprodukte-Direktiven abzielenden "Medical Device Documents" der EU (MEDDEV) sukzessive ab. Sofern aber noch keinen neuen MDCG-Leitlinien vorhanden sind, kann noch auf diese MEDDEV-Leitlinien zurückgegriffen werden.

Etwas anders ist es in den USA. Dort gilt natürlich auch die Basis für die GMP-Regeln, der 21 Code of Federal Regulation (CFR) 210/211 und für Medizinprodukte der 21 CFR 820. Diese Regeln sind seit Februar 2026 sehr vergleichbar zum Inhalt der ISO 13485. Allerdings gibt es in den USA ein eigenes Office für Combination Products und die Definition eines Kombinationsproduktes umfasst auch die Kombination mehrerer Produkte, gemeinsam zusammen verpackter Produkte ("co-packed") und Produkte mit Hinweisen auf andere zu kombinierende Produkte ("cross-labeled combination product"). Diese Definitionen sind im 21 CFR 3.2 enthalten. Zusätzlich gibt es spezifische Leitlinien für Kombinations-Produkte bei der FDA. In den USA gibt es ferner eigenständige GMP-Regeln für Kombinationsprodukte (21 CFR 4) und eine Leitlinie "Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products" zu diesen GMP-Regeln mit vertiefenden Hinweisen zur Praxisumsetzung.

Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat ebenfalls eine Leitlinie zum Thema Kombinationsprodukte veröffentlicht.

Umsetzung in die Praxis

Das absolut Wichtigste bei Kombinationsprodukten ist die Zweckbestimmung des jeweiligen Produktes. Sie entscheidet den regulatorischen Weg. Prinzipiell möglich ist die Einteilung von Kombinationsprodukten in der EU in:

1.) Arzneimittel
2.) Arzneimittel und Medizinprodukt
3.) Medizinprodukt mit Arzneistoff-Anteil
4.) Medizinprodukt

Ein Beispiel für den ersten Fall ist eine vorbefüllte Spritze ("prefilled Syringe") mit z. B. einem Antidiabetikum, die dann per Definition als Arzneimittel gilt. Das Medizinprodukt, die Spritze, wird dann als Primärpackmittel angesehen, wobei die Spritze die Vorgaben des Annex I der MDR zu den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen erfüllen muss.
Ein Beispiel für den zweiten Fall wäre eine Insulinpumpe (Medizinprodukt) und das damit applizierte Insulin (Arzneimittel). Ein Medizinprodukt mit Arzneistoff-Anteil wäre z. B. ein Kollagenschwamm, der ein Antibiotikum enthält. Die Hauptwirkung (Zweckbestimmung) ist die blutstillende Wirkung des Schwamms, das Antibiotikum liefert nur Unterstützung im Rahmen der Chirurgie. Ein Beispiel für ein Medizinprodukt wäre ein Augenspray zur Behandlung trockener Augen, bei der der "Wirkstoffanteil" (nicht Arzneistoff) nur physikalische Wirkung hat.

Auch in den USA bestimmt die Zweckbestimmung ("Primary Mode of Action") welchen regulatorischen Weg das Kombinationsprodukt nimmt. Zuständig kann sein, das CDER (Center for Drug Evaluation and Research), wenn das Arzneimittel die Hauptwirkung ausübt, das CBER (Center for Biological Evaluation and Research), wenn ein biologischer Wirkstoff, der unter die Aufsicht des CBER fällt, die Hauptwirkung ausübt oder das CDRH (Center for Devices and Radiological Health), wenn das Medizinprodukt die Hauptwirkung ausübt. Das Center of Combination Products ist in diesen Prozess mit koordinierenden Aktivitäten eingebunden. Sehr hilfreich ist der 21 CFR 4, in dem es eine Gegenüberstellung der US GMP-Regeln 21 CFR 210/211 und der Medizinprodukte-Regeln (21 CFR 820) gibt. Wobei sich die Gegenüberstellung noch auf die bis Anfang Februar 2026 gültigen Vorgaben bezieht.

Eine Besonderheit bei Kombinationsprodukten in der EU ist die Einbindung von ggf. mehr als einem regulatorischen Mitspieler. Das kann einmal die GMP-Aufsichtsbehörde für die GMP-Aspekte sein und zum anderen eine Benannte Stelle ("Notified Body") für die Medizinprodukte-relevanten Aspekte, wie z. B. die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen nach Annex I der MDR. Benannte Stellen sind eingebunden bei Medizinprodukten der Risikoklassen Im, Is, Ir, IIa, IIb und III. Die Medizinprodukte können auch Primärpackmittel sein oder als Hilfsmittel dienen. In der EU ist auch die Verantwortung für die Freigabe eines Kombinationsprodukts davon abhängig, ob das Arzneimittel oder das Medizinprodukt die Zweckbestimmung auslobt. Im ersten Fall ist es die sachkundige Person (Qualified Person, QP), im zweiten Fall die „für die Einhaltung der Regulierungsvorschriften verantwortliche Person“ (Person Responsible for Regulatory Compliance, PRRC) gemäß MDR.