Identitätsprüfung von Glycerin im Fokus eines FDA Warning Letters

Am 01. August 2023 hat die U.S. Food and Drug Administration (FDA) einen neuen Warning Letter veröffentlicht. Wie in verschiedenen Fällen in den letzten Monaten geht es erneut um einen US-amerikanischen Arzneimittelhersteller, der es versäumt hat, die Identität von Glycerin und anderen potentiell gefährlichen Komponenten ordnungsgemäß zu prüfen. Darüber hinaus wird eine Reihe weiterer cGMP-Verstöße dokumentiert.

Das auf den 18. Juli 2023 datierte Dokument geht auf eine Inspektion im Januar 2023 in einer Produktionsstätte in Illinois zurück. Die FDA hält die schriftliche Antwort des Unternehmens auf den Inspektionsbericht, die dem Warning Letter vorausging, für "unzureichend, da sie keine ausreichenden Einzelheiten oder Belege für Korrekturmaßnahmen enthielt, um [den] Betrieb zukünftig cGMP-konform zu betreiben." (Übersetzung d. Red.)

Identitätsprüfung von Glycerin

Nach Angaben der FDA hat das Unternehmen es versäumt, die eingehenden Komponenten vor dem Einsatz in der Herstellung der rezeptfreien Arzneimittel (OTC-Arzneimittel) auf ihre Identität zu prüfen. Zudem wurden Analysenzertifikate des Lieferanten ungeprüft übernommen. Somit war nicht sichergestellt, dass die Spezifikation eingehalten wurde.

Die FDA weist darauf hin, dass Glycerin ein Beispiel für eine Komponente ist, bei der ein erhöhtes Risiko einer Kontamination mit Diethylenglykol (DEG) oder Ethylenglykol (EG) besteht. Aus diesem Grund umfasst die Identitätsprüfung von Glycerin und anderen risikobehafteten Komponenten wie Propylenglykol nach dem US-amerikanischen Arzneibuch (United States Pharmacopeia, USP) einen Limit-Test, um sicherzustellen, dass die relevanten Grenzwerte für den Gehalt an DEG oder EG eingehalten werden.

Die FDA weist in diesem Zusammenhang noch einmal ausdrücklich auf ihre Guidance mit dem Titel "Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and Other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol" hin.

Die FDA erwartet nun, dass die Analyseergebnisse für DEG und EG in Rückstellmustern rückwirkend erhoben und zur Verfügung gestellt werden. Außerdem wird eine Risikobewertung für alle am Markt befindlichen Arzneimittelchargen erwartet, die noch nicht abgelaufen sind und bei denen ein Risiko für eine DEG- oder EG-Kontamination besteht.

Weitere GMP-Verstöße

Neben den oben erwähnten fehlenden Prüfungen von Glycerin sind in dem Warning Letter eine Reihe weiterer GMP-Verstöße dokumentiert:

• Prozessvalidierung: Es konnten keine Daten vorgelegt werden, die belegen, dass die Herstellungsprozesse ordnungsgemäß validiert wurden.
• Reinigungsvalidierung: Das Unternehmen verwendete dieselben Anlagen für Arzneimittel und für nicht pharmazeutische Produkte wie Kosmetika. Es konnte jedoch kein Nachweis für eine Reinigungsvalidierung der für die Herstellung von OTC-Arzneimitteln verwendeten Anlagen erbracht werden.
• Wasseranlage: Obwohl die Firma Wasser als Bestandteil für die Herstellung von OTC-Arzneimitteln einsetzt, lagen keine Unterlagen darüber vor, dass eine Qualifizierung der Wasseranlage durchgeführt wurde. Darüber hinaus konnte die Firma nicht zeigen, dass die Anlage adäquat überwacht wird.
• Qualitätseinheit (Quality Unit, QU): Bei der Inspektion wurde festgestellt, dass diverse Dokumente im Zusammenhang mit GMP-Aktivitäten nicht fertiggestellt worden bzw. unvollständig waren. Dazu gehören SOPs, Validierungspläne, das Stabilitätsprogramm, CAPAs

Weitere Informationen und eine vollständige Liste aller Maßnahmen, die die FDA von dem Unternehmen erwartet, finden Sie in dem Warning Letter to Avlon Industries, Inc. auf der Website der FDA..

Weitere Warning Letters im Zusammenhang mit Glycerin

Wie bereits erwähnt, war eines der zentralen Ergebnisse, dass das Glycerin nicht auf das Vorhandensein von Diethylenglykol (DEG) oder Ethylenglykol (EG) überprüft wurde. Dieser Aspekt wurde von der FDA in den letzten Monaten mehrfach kritisiert. Das Problem scheint allerdings schon seit Jahren zu bestehen, wie die beiden Beispiele aus den Jahren 2020 bzw. 2018 in der folgenden Tabelle zeigen: