ICH veröffentlicht Guideline Q13 zur kontinuierlichen Produktion

Die ICH (International Council for Harmonisation) hat Ende Juli die seit längerem erwartete Guideline über kontinuierliche Produktion (continuous manufacturing) als Entwurf veröffentlicht. Bereits im Juni 2018 hatte die ICH bekannt gegeben, dass an einer neuen ICH Guideline zu Continuous Manufacturing mit dem Kürzel Q13 gearbeitet wird. Neben Batch Definitionen beschreibt das Dokument drei verschiedene kontinuierliche Produktionsansätze und gibt Hilfestellung bei der Kontrollstrategie und Zulassungsfragen. Die neue Guideline ICH Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Products umfasst dabei Wirkstoff- und Arzneimittelproduktion sowie die Herstellung Therapeutischer Proteine und die kombinierte bzw. integrierte Wirkstoff- und Arzneimittelproduktion. Die Guideline betrifft die Entwicklung, die Implementierung und sowohl den Betrieb von kontinuierlichen Produktionsprozessen als auch das Life Cycle Management.

Die eigentliche Guideline umfasst 15 mehr allgemeine Seiten und einen zweiten Teil, der in 24 Seiten fünf Anhänge mit konkreteren Hinweisen beinhaltet. Als Chargendefinition nennt das Dokument drei Möglichkeiten: eine Menge gleichbleibender Qualität definiert über die Menge an Einsatzstoffen, der Menge an Output des Herstellprozesses oder durch die Herstellzeit (bei einer definierten Masseflussrate).

PART I: Guideline mit 6 Kapiteln

1. Einleitung
2. Kontinuierliche Herstellkonzepte
3. Wissenschaftliche Ansätze
4. Regulatorische Überlegungen
5. Glossar
6. Referenzen

Im vierten Kapitel Regulatory Considerations findet sich auch ein Abschnitt zum Thema Prozessvalidierung. Hier wird gesagt, dass zusätzlich zum traditionellen Chargenbasierten Ansatz auch mittels Continuous Process Verfication validiert werden kann. Hierzu muss die System Performance und die Materialqualität kontinuierlich überwacht werden und mittels der Echtzeitdaten belegt werden, dass das System durchweg im State of Control gehalten worden ist. Dieser Zustand ist nach ICH Q10 ein Zustand, der eine kontinuierliche Prozessleistung und Produktqualität gewährleistet.

Ein Kontrollzustand (nach ICH Q10) ist ein Zustand, der eine kontinuierliche Prozessleistung und Produktqualität gewährleistet..
Das vierte Kapitel enthält auch die hilfreiche Tabelle 1 mit spezifischen Informationen zu den Inhalten für den Zulassungsantrag.

PART II: Fünf Anhänge mit konkreten Hinweisen

• Anhang 1: Erläuterungen zur kontinuierlichen Wirkstoffherstellung
• Anhang 2: Erläuterungen zur kontinuierlichen Arzneimittelherstellung
• Anhang 3: Erläuterungen zur kontinuierlichen Herstellung von therapeutischen Proteinen
• Anhang 4: Erläuterungen zur integrierten Wirkstoff- und Arzneimittelproduktion

Jeder dieser vier Teile enthält dabei ein beispielhaftes Fließdiagramm mit den einzelnen Unit Operations, Hinweise zur Prozessausrüstung, zur Prozesskontrolle und zur Validierung. Auf spezielle regulatorische Fragestellungen wird hier ebenfalls eingegangen.

• Anhang 5: Umgang mit Prozessstörungen oder -abweichungen

Der letzte Anhang geht auf das wichtige Thema Prozessabweichungen ein. So ist mit dem Produkt aus der Anfahr- und Abfahrphase des Prozesses anders umzugehen und Produkt aus Phasen mit vom Soll abweichenden Prozessverhalten ist sicher auszuschleusen. Die Strategien hierzu werden schon in der Prozessentwicklung festgelegt und basieren auf DoE (Design of Experiments), RTD Studien oder einer Kombination aus beidem. Die RTD (residence time distribution) gibt die Verweildauer von Material im Prozess an und ist ein wesentlicher Aspekt bei der Festlegung von auszuschleusendem Material. Sogenannte Funnel Plots zeigen an, wie stark eine Prozessstörung sein kann oder wie lange sie andauern kann, um noch konformes Material zu produzieren. Somit können Akzeptanzkriterien für Störungen festgelegt werden. Das Kapitel enthält zur weitern Erläuterung drei Beispiele: Unregelmäßig auftretende Störungen mit Abweichungen innerhalb und außerhalb der Störungsakzeptanzkriterien sowie häufig auftretende Störungen innerhalb der Akzeptanz.

Aktueller Stand

Das Dokument ist jetzt in Schritt 2 (Step 2) der ICH-Prozedur und zur Kommentierung geöffnet. In Schritt 2 des ICH-Prozesses wird ein Entwurf einer Guideline, auf der von der zuständigen ICH-Expertenarbeitsgruppe (EWG) erarbeitet wurde, von der ICH an die Regulierungsbehörden der ICH-Regionen zum Review gemäß den nationalen oder regionalen Verfahren weitergeleitet. Es ist ein Treffen der EWG im November 2021 geplant, um die eingegangenen Kommentare zu diskutieren. Die finale Guideline soll im November 2022 unterzeichnet werden (Step 3). Den Entwurf der Guideline ICH Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Products finden Sie auf der Seite der ICH.