GMP für Wirkstoffe - Was sind die grundlegenden Anforderungen der ICH Q7 Leitlinie? - Teil 2

Der folgende Teil 2 der oben genannten Fragestellung ergänzt den vorangegangenen Teil 1 und komplementiert diesen. Falls Sie die Veröffentlichung des Teils 1 verpasst haben und diesen einsehen möchten, ist dies hier möglich.

8. Was ist bei der Herstellung, bei In Prozess Kontrollen und der Kontaminationskontrolle zu beachten?

• Herstellung gemäß Master Batch Records: Alle wesentlichen Prozessparameter und In-Prozess-Kontrollen werden festgelegt, dokumentiert und eingehalten.
• In-Prozess-Kontrollen:
  o Kritische Kontrollpunkte und Prüfungen (z. B. pH, Temperatur, Reaktionsverlauf, Gehaltsbestimmungen, Reinheit) müssen festgelegt werden.
  o Akzeptanzkriterien müssen definiert und begründet sein.
• Zeitlimits: Wo relevant, sind Prozesszeitlimits für kritische Schritte festzulegen (z. B. maximale Zwischenlagerzeit von feuchten Zwischenprodukten).
• Kontamination und Kreuzkontamination:
  o Geeignete technische und organisatorische Maßnahmen sind zu treffen (geschlossene Systeme, dedizierte Geräte, Reinigung, räumliche/zeitliche Trennung).
  o Umgang mit brennbaren, toxischen oder biologisch aktiven Stoffen muss sicher und GMP-konform geregelt sein.
• Mischen von Chargen (Batch Blending): Dies darf nur mit dokumentierter Begründung, der Kontrolle der Homogenität, der Spezifikationskonformität und lückenloser Nachverfolgbarkeit erfolgen.

9. Was sind die GMP-konformen Regeln für Verpackung, Kennzeichnung, Lagerung und Distribution?

• Verpackungsmaterialien: Diese müssen geeignet und qualifiziert sein, um den Wirkstoff vor Feuchtigkeit, Licht, Sauerstoff, Kontamination und mechanischen Einflüssen zu schützen.
• Kennzeichnung: Erforderlich ist eine eindeutige, fehlerfreie Kennzeichnung mit Produktname, Chargennummer, Nettoinhalt, Lagerbedingungen, Retest-/Verfalldatum, ggf. Qualitätsstufe.
• Label Kontrolle: Ausgabe, Rücknahme und Vernichtung von Etiketten müssen kontrolliert, dokumentiert und gegen Verwechslung abgesichert werden.
• Lagerung: Wirkstoffe sind nach Freigabe unter dokumentierten Bedingungen zu lagern; die Lagerzonen müssen den Status (z. B. Quarantäne, freigegeben, zurückgewiesen) klar ausweisen.
• Distribution:
  o Für den Versand ist sicherzustellen, dass die Produktqualität bis zur Ankunft beim Kunden erhalten bleibt.
  o Ebenso ist die Rückverfolgbarkeit (welcher Kunde hat welche Charge erhalten) sicherzustellen.

10. Wie sind Laborprüfungen und die Prüfungen auf Stabilität und Haltbarkeit GMP-konform durchzuführen?

• Labororganisation: Erforderlich sind ausreichende Ressourcen, validierte Prüfmethoden und qualifiziertes Personal.
• Spezifikationen und Prüfungen: Diese sind durchzuführen für Zwischenstufen (wo angemessen) und Wirkstoffe, inkl. Identität, Reinheit, Gehalt, relevante Verunreinigungen, physikalische Eigenschaften (z. B. Partikelgrößenverteilung).
• Validierung analytischer Methoden: Alle kritischen Prüfmethoden müssen validiert sein (Genauigkeit, Präzision, Spezifität, Nachweisgrenze, Robustheit etc.).
• Zertifikate: Für jede freigegebene Charge ist ein Certificate of Analysis (CoA) mit den relevanten Prüfungen und Ergebnissen zu erstellen.
• Stabilitätsprogramm:
  o Programmbasierte Stabilitätsstudien zur Festlegung und Bestätigung von Retest-/Verfalldaten und Lagerbedingungen
  o Ongoing Stabilität für repräsentative Chargen
• Rückstellmuster: Rückstellmuster pro Charge sind in ausreichender Zahl unter definierten Bedingungen aufzubewahren, um nachträgliche Untersuchungen zu ermöglichen.

11. Welche GMP-Grundsätze gelten für Validierungen, das Änderungswesen und den Umgang mit Abweichungen?

• Validierungspolitik: Hier wird festgelegt, welche Prozesse, Methoden, Reinigungsvorgänge und Computersysteme validiert werden müssen.
• Prozessvalidierung:
  o Eine prospektive, simultane oder retrospektive Prozessvalidierung ist möglich, jedoch nur mit belastbarer Datengrundlage.
  o Nachweis, dass der Prozess reproduzierbar den Wirkstoff innerhalb der festgelegten Spezifikation liefert.
• Reinigungsvalidierung: Kritisch bei Mehrproduktanlagen oder toxischen/hochaktiven Wirkstoffen.
• Periodische Revalidierung: Validierte Systeme sind in definierten Abständen und bei Änderungen zu überprüfen.
• Änderungskontrolle:
  o Jede potenziell qualitätsrelevante Änderung an Produkten, Prozessen, Ausrüstung, Versorgungssystemen, Spezifikationen oder Dokumenten unterliegt einem formalen Change Control Prozess.
  o Auswirkungen von Änderungen sind zu bewerten und ggf. ist eine Revalidierung und Anpassung von Zulassungsunterlagen über einen gerichteten Änderungsprozess erforderlich.
• Abweichungsmanagement & CAPA: Das Abweichungsmanagement dient der Erfassung, Bewertung, Ursachenanalyse und Bearbeitung von Abweichungen. Daraus abgeleitet werden Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (CAPAs), die nachverfolgt werden müssen.

12. Welche Regeln gelten für den Umgang mit Beanstandungen, Rückrufen und Retouren?

• Reklamationsbearbeitung:
  o Alle qualitätsbezogenen Reklamationen müssen aufgezeichnet, untersucht und bewertet werden.
  o Die Rückverfolgbarkeit zu betroffenen Chargen muss hergestellt werden; ggf. Risikobewertung und Information an Kunden/Behörden.
• Rückrufsystem: Es müssen dokumentierte Verfahren etabliert sein, um Produkte schnell und effektiv aus dem Markt zurückzurufen; dabei müssen Verantwortlichkeiten und Kommunikationswege festgelegt sein.

13. Was ist in Bezug auf Lohnhersteller, Händler und besondere Herstellverfahren zu beachten?

• Lohnhersteller/Lohnlabore:
  o Eine fachliche Bewertung und Qualifizierung ist über Audits durchzuführen; Verantwortlichkeiten, Datenzugang und GMP-Pflichten sind vertraglich zu regeln.
•  Händler/Broker/Umverpacker: Die konstante Produktqualität ist über die Rückverfolgbarkeit und die Kontrolle von Umverpackungs-/Relabelling Aktivitäten sicherzustellen.
• Biotechnologische Wirkstoffe (Fermentation/Zellkultur): Zusätzliche Anforderungen bestehen u. a. an Zellbankmanagement, Kontrolle der Kulturbedingungen und an die Virusentfernung/-inaktivierung.
• Wirkstoffe für klinische Prüfpräparate: Grundsätzlich gilt hier die GMP-Pflicht, allerdings mit gewissen Erleichterungen in Bezug auf Änderungen im Herstellungsprozess und den Kontrollen bzw. Prüfungen.

Fazit

Für Wirkstoffhersteller bedeutet GMP-gerechte Herstellung nach ICH Q7 insbesondere:

• ein robustes Qualitätssystem mit einer unabhängigen Qualitätseinheit
• geeignete und qualifizierte Anlagen, Versorgungssysteme und Gebäude
• eine vollständig dokumentierte, validierte und kontrollierte Herstellung ab dem definierten Wirkstoff Ausgangsmaterial
• systematische Material  und Lieferantenkontrolle
• umfassende Labor- und Stabilitätsprogramme sowie
• striktes Änderungs-, Abweichungs- und Reklamationsmanagement

Die Umsetzung dieser Kernelemente schafft die Basis für eine regulatorisch konforme, sichere Herstellung von Wirkstoffen in gleichbleibend hoher Qualität und gleichzeitig für eine gute Vorbereitung auf Inspektionen von Behörden und Kundenaudits.

Lesen Sie hier die vollständigen Anforderungen der "ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE GOOD MANUFACTURING PRACTICE GUIDE FOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS Q7 (Current Step 4 version dated 10 November 2000)".