GMP für Wirkstoffe - Was sind die grundlegenden Anforderungen der ICH Q7 Leitlinie? - Teil 1

Einordnung und Zielsetzung

Für Wirkstoffhersteller ist die Einhaltung von GMP -Regeln nach ICH Q7 der zentrale Maßstab für eine sachgerechte Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen (Active Pharmaceutical Ingredients (APIs)). Die Anforderungen zielen darauf ab, sicherzustellen, dass der Wirkstoff in der geforderten Qualität und Reinheit hergestellt, geprüft, gelagert und geliefert wird. Nachfolgend sind die wichtigsten Anforderungen für Hersteller chemisch und/oder biotechnologisch hergestellter pharmazeutischer Wirkstoffe zusammengefasst.

1. Was ist der Geltungsbereich von ICH Q7 und ab wann beginnt die GMP-Pflicht?

• Geltungsbereich: Die ICH Q7 Richtlinie gilt für die Herstellung von Wirkstoffen für Humanarzneimittel, unabhängig davon, ob diese chemisch, durch Fermentation/Zellkulturen, Extraktion oder über eine Kombination dieser Verfahren gewonnen werden.
•  Beginn der GMP Pflicht: Zentrale Anforderung ist die Definition des "Regulatory Starting Materials (RSM)". Ab dem Punkt, an dem das definierte RSM in den Prozess eingeht, muss die Herstellung nach den Vorgaben der ICHQ7 erfolgen.
• Stringenz der GMP-Anforderungen: Die finalen Herstellungsschritte des Herstellungsprozesses unterliegen klassischerweise höheren GMP-Anforderungen, als Herstellungsschritte, welche anfänglich der Synthese durchgeführt werden. Hierzu zählen beispielsweise späte Reinigungs- und Verarbeitungsschritte.

Der Wirkstoffhersteller muss den Zeitpunkt festlegen, zu dem die Herstellung des Wirkstoffs beginnt, und die Gründe dafür dokumentieren. Bei synthetischen Verfahren ist dies der Zeitpunkt, zu dem die "Ausgangsstoffe für den Wirkstoff" in den Prozess eingebracht werden. Bei anderen Verfahren (z. B. Fermentation, Extraktion, Reinigung usw.) sind diese Gründe von Fall zu Fall festzulegen.

2. Was sind die Anforderungen an das Qualitätsmanagement und die Qualitätsorganisation?

Grundprinzip: Jeder Hersteller muss ein wirksames Qualitätsmanagementsystem, das die aktive Beteiligung der Unternehmensleitung und des zuständigen Produktionspersonals vorsieht, etablieren. Die Qualität der produzierten Wirkstoffe liegt in der Verantwortung aller Beteiligten. Es muss jedoch eine unabhängige Qualitätseinheit (Quality Unit, QU) geben, die die Aufgaben der Qualitätssicherung (QS) und Qualitätskontrolle (QK) wahrnimmt.

Verantwortlichkeiten der Qualitätseinheit sind beispielsweise:

• Freigabe/Zurückweisung von Rohstoffen, Packmitteln, Zwischenstufen und dem finalen Wirkstoff
• Genehmigung von Spezifikationen, Herstellvorschriften und qualitätsrelevanten SOPs
• Bewertung und Genehmigung von Abweichungen, CAPAs und Änderungen
• Genehmigung und Überwachung von Validierungen Genehmigung und Überwachung von Lohnherstellern, Lieferanten und Laboren
• Dokumentation von Abweichungen:
  Alle Abweichungen von festgelegten Verfahren sind zu dokumentieren; kritische Abweichungen sind zu untersuchen, Ursachen zu identifizieren und Maßnahmen zu definieren.
• Interne Audits:
  Regelmäßige, geplante Selbstinspektionen zur Überprüfung der GMP Compliance mit dokumentierten Ergebnissen und fristgerecht umgesetzten Korrekturmaßnahmen
• Product Quality Review (PQR): Periodische (i.d.R. jährliche) Reviews zur Überprüfung der Prozesskonstanz, inkl.:
  o Auswertung kritischer In Process- und Endkontrollwerte,
  o Auswertung von OOS/OOT, Abweichungen, Reklamationen, Retouren, Rückrufen,
  o Bewertung von Stabilitätsdaten,
  o Ableitung von Verbesserungs- und Revalidierungsbedarf

3. Was sind die Anforderungen an das Personal?

• Ausreichend qualifiziertes Personal: In ausreichender Anzahl, mit angemessener Ausbildung, Erfahrung und Training
• Klare Verantwortlichkeiten: Aufgaben und Kompetenzen aller GMP relevanten Funktionen sind schriftlich festzulegen
• GMP Schulungen: Regelmäßige, dokumentierte Schulungen zu GMP-Anforderugen und zu den speziellen Aufgaben. Die Wirksamkeit der Schulungen ist periodisch zu überprüfen.
• Hygieneanforderungen: Geeignete Arbeitskleidung, Verhaltensregeln (kein Essen, Trinken, Rauchen in Produktionsbereichen), Ausschluss infektiöser oder erkrankter Personen von GMP kritischen Tätigkeiten

4. Wie müssen Gebäude, Einrichtungen und Versorgungssysteme beschaffen sein?

Designziel: Vermeidung von Verwechslungen und Kontamination

• Layout: Ausreichend Platz, logischer Material  und Personenfluss, definierte Bereiche für:
  o Wareneingang, Quarantäne, Probenahme
  o Lagerung freigegebener und zurückgewiesener Materialien
  o Herstellung, Verpackung und Kennzeichnung
  o Laborbereiche
  o Lagerung von retourniertem und ausgesondertem Material
  
• Getrennte Bereiche und Containment:
  o Dedizierte Bereiche für hochaktive Stoffe und ggf. hochtoxische oder stark wirksame Substanzen, sofern keine nachgewiesene Reinigung/Inaktivierung vorliegt
  o Maßnahmen gegen Kreuzkontamination (Bereiche, Luftführung, Material- und Personalwege)
  
• Versorgungssysteme (Utilities):
  o Dampf- & Gasleitungen, Druckluft- & HVAC Systeme sind zu qualifizieren und zu überwachen.
  o Besondere Anforderungen an Wassersysteme: Mindestanforderung an die Wasserqualität ist das Vorhandensein von einer Trinkwasserqualität. Strengere Systeme können nötig sein z.B. bei mikrobiellen Anforderungen/Endotoxinen etc. Aufbereitungsverfahren sind zu validieren und kontinuierlich zu überwachen.
  
• Reinigung/Sanitisierung und Wartung: Reinigungs- und Wartungspläne, zuständige Personen, Mittel und Methoden sind schriftlich festzulegen; Maßnahmen gegen Schädlinge und Kontamination müssen geregelt sein.

5. Wie ist mit Anlagen und Ausrüstungen zu verfahren?

• Geeignetes Design und Material: Oberflächen, die mit Produkten in Berührung kommen, dürfen die Qualität des Wirkstoffs nicht negativ beeinflussen (z.B. Korrosionsbeständigkeit; keine unerwünschten Wechselwirkungen).
• Qualifizierung: Zentrale Produktions- und Versorgungsanlagen sind zu qualifizieren (DQ, IQ, OQ, PQ).
• Reinigung und Wartung:
  o Schriftliche, detaillierte Reinigungsanweisungen (Zuständigkeiten, Methoden, Reinigungsmittel, Demontage/Remontage, Prüfungen auf Sauberkeit, zulässige Standzeiten)
  o Reinigungsvalidierung bei Mehrzweckanlagen und bei hoher Produktkritikalität
  o Dokumentierter Nachweis, dass keine unzulässigen Rückstände oder Kreuzkontamination entstehen.
• Kalibrierung: Mess- und Kontrollgeräte sind gemäß festgelegten Intervallen zu kalibrieren; der Kalibrierstatus ist zu dokumentieren.
• Computersysteme: Für GxP relevante Systeme gilt: validierter Einsatz, Datenintegrität, kontrollierter Zugriff, Sicherung und Archivierung.

6. Welche Regeln gelten für die Dokumentation?

Ziel: Lückenlose Nachvollziehbarkeit und Reproduzierbarkeit

Hauptdokumente:

• Spezifikationen für Rohstoffe, Zwischenprodukte, Wirkstoff-Endprodukt und Verpackungsmaterialien
• Master Production Instructions (Herstellvorschriften): Vollständige, genehmigte Anweisungen pro Produkt/Prozess
• Batch Production Records (Chargendokumentation):
  o Chargenspezifische Aufzeichnung aller wesentlichen Parameter, Zusatzstoffe, Prozessschritte, In Process Kontrollen, Ausbeuten, Abweichungen
  o Vollständige, zeitnahe Eintragungen durch das ausführende Personal
• Reinigungs- und Nutzungsprotokolle für Anlagen
• Laboraufzeichnungen: Rohdaten, Prüfprotokolle, Berechnungen, Chromatogramme etc.

Wichtig: Änderungen an dokumentierten Verfahren dürfen nur über ein formales Änderungswesen erfolgen. Alle Dokumente müssen in aktuellen Versionen kontrolliert gelenkt werden.

7. Welche Anforderungen gelten für die Materialfluss?

• Lieferantenqualifizierung: Lieferanten kritischer Rohstoffe und Wirkstoff-Ausgangsmaterialien sind zu bewerten und zu (re-)qualifizieren.
• Wareneingang: Hier erfolgt die Identifikation, Quarantäne, Probenahme nach festgelegten Plänen und die Prüfung gegen Spezifikationen.
• Freigabe/Sperrung: Kennzeichnung von Materialstatus (z.B. Quarantäne, freigegeben, gesperrt, retourniert)
• Lagerbedingungen: Die Lagerbedingungen müssen (Temperatur, Feuchte, Licht) entsprechend den Spezifikationen vorgenommen werden. Die Lagerung von zurückgewiesenen oder gefährlichen Materialien erfolgt unter kontrollierten Bedingungen.
• Verfallsdaten (Retest Daten): Retest Daten sind für Rohstoffe und Wirkstoffe festzulegen und zu überwachen.

Die Fortsetzung des Artikels wird in Kürze als Teil 2 erfolgen.

Lesen Sie hier die vollständigen Anforderungen der "ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE GOOD MANUFACTURING PRACTICE GUIDE FOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS Q7 (Current Step 4 version dated 10 November 2000)".