Der wahre Aufwand hinter einer GMP-Abweichung

Kapitel 1, 1.8 (vii) des EU-GMP Leitfadens definiert als grundlegende GMP-Anforderung: "alle relevanten Abweichungen werden vollständig aufgezeichnet, mit dem Ziel untersucht, die eigentliche Ursache festzustellen und angemessene Korrekturmaßnahmen und vorbeugende Maßnahmen werden eingeführt."
Diese Anforderung macht deutlich, dass eine Abweichung selten ein Einzelfall ohne Konsequenz ist. Vielmehr markiert sie den Beginn eines vorgegeben und potenziell ressourcenintensiven Prozesses. Die einzelnen Schritte sind in im EU-GMP Leitfaden beschrieben. Folgen wir daher diesem regulatorischen Weg Schritt für Schritt.

1. Eine Abweichung tritt auf

Die erste wesentliche Anforderung ist die ordnungsgemäße Dokumentation und formelle Genehmigung der Abweichung.
"Wenn eine Abweichung vorkommt, sollte sie schriftlich von einer dafür zuständigen Person, (…), gebilligt werden" (Kapitel 5, 5.15). Der am besten geeignete Ort für eine solche Dokumentation ist in der Regel das Chargenprotokoll. In Kapitel 4, 4.20(h) heißt es, dass das Protokoll "Angaben zu speziellen Problemen, einschließlich Einzelheiten zu jeder Abweichung von der Herstellungsvorschrift und den Verarbeitungsanweisungen mit Unterschrift der Person, die die Abweichung gebilligt hat" enthalten sollte.
Dieser Schritt unterstreicht ein grundlegendes GMP-Prinzip: Abweichungen dürfen niemals informell bleiben. Transparenz und Rückverfolgbarkeit sind die Grundlage für ein konformes Abweichungsmanagement.

2. Angemessene und strukturierte Untersuchung

Nach der Dokumentation muss die Abweichung untersucht werden.
Bei der Untersuchung von Abweichungen sollte ein "geeigneter Grad einer Ursachenanalyse" durchgeführt werden" (Kapitel 1, 1.4 (xiv)).
Gemäß ICH Q10 3.2.2 sollte der Ansatz Zur Ermittlung der Grundursache (Root Cause Analysis) strukturiert sein. Der Aufwand, die Formalität und die Dokumentation der Untersuchung sollten dem Risikoniveau angemessen sein. Die Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen sollten sich daraus ableiten.
Das bedeutet, dass Untersuchungen keine rein administrative Aufgabe sind. Sie müssen risikobasiert, verhältnismäßig und methodisch fundiert sein.

Keine Grundursache gefunden?
"In Fällen, in denen die genaue Ursache nicht eruiert werden kann, sollte erwogen werden, die wahrscheinlichste(n) Ursache(n) zu identifizieren und diese anzugehen." (Kapitel 1, 1.4 (xiv)
Auch wenn die genaue Grundursache nicht eindeutig nachgewiesen werden kann, ist also dennoch eine wissenschaftlich begründete und risikobasierte Schlussfolgerung erforderlich.

Menschlicher Fehler ("Human Error") als Ursache?
"Wenn ein menschlicher Fehler als Ursache vermutet oder  identifiziert wurde, sollte dies begründet werden unter Beachtung, dass sichergestellt wurde, dass verfahrenstechnische oder systembasierte Fehler, sofern vorhanden, nicht übersehen wurden".
Dieser Satz ist besonders wichtig: Menschliche Fehler sollte nicht als oberflächliche Erklärung herangezogen werden. Systemische Schwächen müssen immer ausgeschlossen werden, bevor eine Abweichung einer einzelnen Person zugeschrieben wird.

3. Maßnahmen festlegen

Auf Grundlage der Untersuchungsergebnisse müssen geeignete Maßnahmen festgelegt werden.
"Angemessene Korrekturmaßnahmen und / oder vorbeugende Maßnahmen (CAPAs) sollten identifiziert und ergriffen werden als Reaktion auf die Überprüfung" (Kapitel 1, 1.4 (xiv)).
Korrekturmaßnahmen befassen sich mit der identifizierten Grundursache, während Vorbeugungsmaßnahmen darauf abzielen, eine Wiederholung oder ähnliche Probleme an anderer Stelle zu vermeiden. In dieser Phase steigt der Arbeitsaufwand oft erheblich, da Prozessanpassungen, Schulungen, Aktualisierungen der Dokumentation oder technische Änderungen erforderlich sein können.

4. Bewertung der Auswirkungen

Anhang 16, Kapitel 3 besagt, dass "wenn die zugelassenen Spezifikationen (…) eingehalten werden, kann eine sachkundige Person in Betracht ziehen, für eine Charge die Einhaltung der Anforderungen zu bestätigen oder eine Charge zu zertifizieren, bei der eine unerwartete Abweichung bezüglich des Herstellungsverfahrens bzw. der analytischen Kontrollmethoden von den in der Genehmigung für das Inverkehrbringen bzw. in der Guten Herstellungspraxis enthaltenen Details aufgetreten ist".
In solchen Fällen sollte nicht nur die Abweichung "gründlich untersucht und ihre Ursache behoben werden", sondern auch die Auswirkungen der Abweichung "gemäß eines Qualitäts-Risikomanagement-Verfahrens" überprüft werden. Dazu gehören die Auswirkungen auf die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit der betroffenen Charge(n).
Dies unterstreicht die Bedeutung der Risikobewertung - insbesondere für die QP - bei der Entscheidung über die Verwertung der Charge.

5. Wirksamkeitsprüfung

"Die Wirksamkeit der Maßnahmen sollte gemäß den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements überwacht und bewertet werden" (Kapitel 1, 1.4 (xiv)).
Das Abweichungsmanagement endet nicht mit der Umsetzung von CAPA. Eine strukturierte Wirksamkeitsprüfung ist unerlässlich, um zu bestätigen, dass die ergriffenen Maßnahmen das Problem tatsächlich gelöst und eine Wiederholung verhindert haben.

6. Produktqualitätsprüfung (PQR)

Der Abweichungsprozess fließt auch in die regelmäßige Qualitätsüberwachung ein.
Die PQR sollte auch eine "Überprüfung aller signifikanten Abweichungen oder Nicht-Übereinstimmungen, der dazugehörigen Untersuchungen und der Effektivität daraus resultierender Korrektiv- und Präventivmaßnahmen" umfassen (Kapitel 1, 1.10 (iv)).
Dadurch wird sichergestellt, dass Abweichungen nicht isoliert bewertet werden, sondern auf Trends, wiederkehrende Muster und Möglichkeiten zur kontinuierlichen Verbesserung hin analysiert werden.

7. Prozessverbesserung

Wie oben gezeigt, kann das Abweichungsmanagement einen erheblichen Aufwand und erhebliche Ressourcen erfordern. Daher bleibt Prävention die effizienteste Strategie. In Kapitel 5 wird betont, dass jede Abweichung von Anweisungen oder Verfahren so weit wie möglich vermieden werden sollte.
Die Reduzierung von Abweichungen bedeutet, Systeme zu stärken, das Prozessverständnis zu verbessern und Qualität in den täglichen Betrieb zu integrieren.

Wie kann dies erreicht werden?

Ursachenanalyse (Root Cause Analysis)

Untersuchungen müssen mit ausreichender Tiefe und methodischer Strenge durchgeführt werden, um die wahre Ursache zu identifizieren. Nur dann können geeignete und nachhaltige Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen definiert werden.
In diesem Zusammenhang besagt ICH Q10 3.2.2, dass die CAPA-Methodik zu Produkt- und Prozessverbesserungen sowie zu einem besseren Verständnis der Produkte und Prozesse führen sollte. Das Abweichungsmanagement sollte also nicht nur Probleme lösen, sondern auch das Wissen der Organisation erweitern.

Qualitätskultur (Quality Culture)

Eine Qualitätskultur ist für die Gewährleistung robuster Prozesse und hochwertiger Produkte unerlässlich. Sie ist ein wichtiger Motor für kontinuierliche Verbesserungen.
Alle Mitarbeiter müssen die Bedeutung der GMP-Konformität und ihre individuelle Verantwortung verstehen. Wissen, Erfahrung und Qualitätswerte müssen aktiv innerhalb der gesamten Organisation weitergegeben und gefestigt werden. Eine starke Qualitätskultur verringert die Wahrscheinlichkeit von Abweichungen und stärkt das proaktive Risikomanagement.

Concept Heidelberg kann Sie hier mit gezielten Schulungsprogrammen zu Abweichungsmanagement und CAPA, Ursachenanalyse und Quality Oversight unterstützen.