Annex 1- Neue Version von der Europäischen Kommission veröffentlicht

Am 20. Februar hat das Direktorat für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit der Europäischen Kommission einen weiteren Entwurf für die Revision des Annex 1 des EU GMP Leitfadens der Guten Herstellungspraxis veröffentlicht. Dieses Dokument geht in eine 3-monatige Phase der Kommentierung durch betroffene Organisationen und Interessensgruppen.

Hintergrund

Der Anhang 1 "Herstellung von sterilen Arzneimitteln" wurde erstmals 1971 veröffentlicht. In den folgenden Jahren wurde er mehrmals aktualisiert, z.B. zur Anpassung der Klassifizierungstabelle von Reinräumen, um 2005 und 2007 Leitlinien zu Mediensimulationen und zur Überwachung der biologischen Belastung oder 2010 zum Verschließen von Fläschchen aufzunehmen.

Ende 2017 wurde der erste Entwurf einer grundlegenden Überarbeitung veröffentlicht, die sich auf eine strukturiertere Anleitung konzentrieren sollte, die modernste Prinzipien wie das Qualitäts-Risikomanagement und die Berücksichtigung neuer Technologien und innovativer Prozesse einschließt. Der Entwurf enthielt nun neue Abschnitte, z.B. für Versorgungsunternehmen, und erweiterte Abschnitte zu Themen wie Produktion und spezifische Technologien oder zu den Anforderungen der Aseptic Process Simulation (APS). Während der anschließenden öffentlichen Konsultation wurden der EMA über 6000 Kommentare übermittelt, die dann, parallel zur Herausforderung des Umzugs nach Amsterdam, bearbeitet werden mussten.

Das aktuelle Dokument

Das aktuell vorliegende Dokument beinhaltet eine Vielzahl von Änderungen gegenüber dem Entwurf von 2017. Es umfasst jetzt knapp über 50 Seiten, gegliedert in 11 Abschnitte:

1. Geltungsbereich -  Umfasst zusätzliche Bereiche (außer sterilen Produkten), in denen die allgemeinen Grundsätze des Anhangs angewendet werden können.
2.  Allgemeine Prinzipien, wie sie auf die Herstellung steriler Produkte angewendet werden.
3.  Pharmazeutisches Qualitätssicherungssystem (PQS) - Hervorhebung der spezifischen Anforderungen des PQS bei der Anwendung auf sterile Produkte.
4. Räumlichkeiten - Allgemeine Leitlinien zu den spezifischen Anforderungen an die Gestaltung der Räumlichkeiten und auch Leitlinien zur Qualifizierung der Räumlichkeiten einschließlich des Einsatzes von Barrieretechnologie.
5. Ausrüstung - Allgemeine Leitlinien zur Gestaltung und zum Betrieb der Ausrüstung.
6. Utilities - Leitfaden hinsichtlich der besonderen Anforderungen von Medien wie Wasser, Gas und Vakuum.
7. Personal - Leitfaden hinsichtlich der Anforderungen an eine spezifische Ausbildung, Kenntnisse und Fähigkeiten. Außerdem gibt sie Hinweise zur Qualifikation des Personals.
8. Produktion und spezifische Technologien - Erörtert die Ansätze, die im Hinblick auf aseptische und terminale Sterilisationsprozesse zu verfolgen sind. Erörtert Ansätze zur Sterilisation von Produkten, Ausrüstung und Verpackungskomponenten. Erörtert auch verschiedene Technologien wie Gefriertrocknung und Form-Fill-Seal, wo spezifische Anforderungen gelten.
9. Mikrobiologische und partikuläre Umwelt- und Prozessüberwachung - Dieser Abschnitt unterscheidet sich insofern von den in Abschnitt 4 gegebenen Anleitungen, als die hier gegebenen Anleitungen für die laufende Routineüberwachung in Bezug auf die Gestaltung von Systemen und die Festlegung von Aktionsgrenzwerten, die Alarmstufen und die Überprüfung von Trenddaten gelten. Der Abschnitt enthält auch Hinweise zu den Anforderungen der Aseptischen Prozesssimulation (APS).
10. Qualitätskontrolle (QC) - Gibt Hinweise zu einigen der spezifischen Anforderungen an die Qualitätskontrolle in Bezug auf sterile Produkte.
11. Glossar - Erläuterung spezifischer Terminologie.

Im Detail werden wir die Änderungen in einer Reihe von zeitnah folgenden News nach Themengebieten bzw. Abschnitten gegliedert vorstellen. An dieser Stelle wollen wir nur einige ausgewählte z.T. übergreifende Änderungen vorstellen um einen ersten Eindruck zu verschaffen.

Gültigkeitsbereich

Ein erster signifikanter Unterschied zum aktuell gültigen Annex 1 und auch zum Entwurf von 2017 zeichnet sich bereits im Titel bzw. dem Inhaltverzeichnis ab. Aus Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products wird Annex 1: Manufacture of Sterile Products, d.h. die erfasste Bandbreite an Produkten, auf die der Annex 1 Anwendung findet, wird deutlich erweitert.  Das wird auch im Scope unter anderem durch den Satz  "Includes additional areas (other than sterile products) where the general principles of the annex can be applied."  deutlich. Dort heißt es weiter: "The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, sterile excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing and closed systems)."  (Die Herstellung von sterilen Produkten umfasst ein breites Spektrum an sterilen Produkttypen (Wirkstoff, steriler Hilfsstoff, Primärverpackungsmaterial und fertige Darreichungsform), Verpackungsgrößen (Einzel- bis Mehrfacheinheiten), Verfahren (von hochautomatisierten Systemen bis hin zu manuellen Prozessen) und Technologien (z.B. Biotechnologie, klassische Herstellung kleiner Moleküle und geschlossene Systeme. - Übers. d. Red.)

Ebenso wird die Bedeutung des Quality Risk Managements (QRM) nochmals ausführlicher betont als schon in der Version von 2017. Dabei geht es natürlich zum Einen um die generelle Bewertung der vorliegenden Prozesse nach der Kritikalität, wie im Scope dargestellt: "This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product." (Dieser Anhang enthält allgemeine Leitlinien, die bei der Herstellung aller sterilen Produkte nach den Grundsätzen des Qualitäts-Risikomanagements (QRM) verwendet werden sollten, um sicherzustellen, dass eine mikrobielle, partikuläre und pyrogene Kontamination im Endprodukt verhindert wird. - Übers. d. Red.)

Zum Anderen wird QRM auch als Basis dafür gesehen, ein eventuell nötiges Abweichen der vorgegebenen Anforderungen zu begründen. Dazu heißt es im aktuellen Entwurf: "Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rationales and risk assessment and should meet the intent of this Annex. QRM priorities should include good design of the facility, equipment and process in the first instance, then implementation of well-designed procedures, with monitoring systems as the final element that demonstrate that the design and procedures have been correctly implemented and continue to perform in line with expectations. Exclusively monitoring or testing does not give assurance of sterility."

Prozesse, Ausrüstungen, Einrichtungen und Herstellungsaktivitäten sollten in Übereinstimmung mit den QRM-Prinzipien verwaltet werden, um ein proaktives Mittel zur Identifizierung, wissenschaftlichen Bewertung und Kontrolle potenzieller Qualitätsrisiken zu bieten. Wenn alternative Ansätze verwendet werden, sollten diese durch entsprechende Begründungen und Risikobewertung unterstützt werden und der Absicht dieses Anhangs entsprechen. Zu den QRM-Prioritäten sollte in erster Linie eine gute Gestaltung der Einrichtung, der Ausrüstung und des Prozesses gehören, dann die Umsetzung gut konzipierter Verfahren, wobei Überwachungssysteme das letzte Element sind, die zeigen, dass der Entwurf und die Verfahren korrekt umgesetzt wurden und weiterhin den Erwartungen entsprechen. Ausschließliches Überwachen oder Testen gibt keine Gewähr für die Sterilität. Übers. d. Red.)

Betreffend der  Kontaminationskontrolle, einem Bereich der prinzipiell vorwiegend bei der Qualitätssicherung aufgehängt ist, wird der bereits im Draft von 2017 neu auftauchende Begriff der "Contamination Control Strategy (CCS)" noch stärker hervorgehoben.  Das Prinzip eines zusammenhängenden Konzeptes über den ganzen Herstellprozess und alle damit zusammenhängenden Bereiche ("….across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical  and organisational) and monitoring measures employed to manage risks associated with contamination" ) hinweg wird klar gefordert. Auch dass es sich dabei um einen dynamisches System handeln muß, das einer fortlaufenden Aktualisierung bedarf, wird betont.

Räumlichkeiten und Qualifizierung

Im Rahmen der CCS-Betrachtung lässt sich auch gleich die Brücke schlagen zum Thema Isolatoren und RABS. Bereits in den Premises sind diese mit einem Unterpunkt ergänzt, in dem zum Einen betont wird, dass diese "nützlich bei der Sicherstellung der erforderlichen
Bedingungen und Minimierung der mikrobiellen Kontamination, die mit direkten Eingriffen des Menschen verbunden sind
" und in einer CCS berücksichtigt werden sollen.

Neu ist auch, dass bereits bei den Premises das Thema Transfer von Materialien, Equipment und anderen Komponenten mit den Unterpunkten 4.10 und 4.11. Berücksichtigung findet, also unmittelbar vor dem damit inhaltlich zusammenhängenden Abschnitt zu den Schleusen, der im Vergleich zum bisherigen Annex einige Ergänzungen, besonders zu One-Way Konzeptionen und zur Verankerung in der CCS erfahren hat.

Im Kapitel zur Qualifizierung der Reinräume wird, wie bisher auch, auf die ISO 14644 verwiesen. Allerdings wird, ebenfalls wie bisher, auf die Messung der Partikelgrößen 0.5 und 5 µm  verwiesen: " For cleanroom classification, the airborne particulates equal to or greater than 0.5 and 5 µm should be measured. For Grade A zone and Grade B at rest, classification should include measurement of particles equal to or greater than 0.5 µm; however, measurement using a second, larger particle size, e.g. 1 µm in accordance with ISO 14644 may be considered. This measurement should be performed both at rest and in operation." (Für die Reinraumklassifizierung sollten die luftgetragenen Partikel gleich oder größer als 0,5 und 5 µm gemessen werden. Für die Zone der Klasse A und die Klasse B im Ruhezustand sollte die Klassifizierung die Messung von Partikeln gleich oder größer als 0,5 µm umfassen; es kann jedoch eine Messung mit einer zweiten, größeren Partikelgröße, z.B. 1 µm gemäß ISO 14644, in Betracht gezogen werden. Diese Messung sollte sowohl in Ruhe als auch im Betrieb durchgeführt werden. Die maximal zulässige Partikelkonzentration in der Luft für jede Klasse ist in Tabelle 1 angegeben. Übers. d. Red.) Der aktuell bestehende Unterschied zur ISO 14644, die nur auf eine der beiden Größen referenziert, bleibt damit aktuell noch erhalten.

Damit haben wir nur einige der Themen angesprochen, die von Interesse sind. Weitere detailliertere Analysen werden in den nächsten Newslettern folgen, zumal die Revision weitere Frage aufwerfen wird, z.B. was geschieht mit dem Guidance for Industry "Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing". Die FDA Guidance stammt aus dem Jahr 2004, d.h. es stellt sich die Frage, ob er noch den aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik repräsentiert, und wie bewertet man das, wenn man sowohl für den US Markt als auch für den europäischen Markt herstellt.

Auf der Webseite der Europäischen Kommission finden Sie den vollständigen Draft des Annex 1: Manufacture of  Sterile Products.

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