Genotoxische Verunreinigungen:
Dr. Holger Bauer, Merck KGaA
Dr. Hiltrud Horn, Horn Pharmaceutical Consulting
Dr. Corina Nachtsheim, Bonn
Dr. Brigitte Simon-Hettich, Merck KGaA
Metallische Verunreinigungen:
Dr. Gisela Fontaine, Solvias AG
Dr. Sven Traxel, Merck KGaA
Dr. Falk Wehmeier, PHARBIL Pharma GmbH
Dr. Andreas Wolf, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Genotoxische Verunreinigungen
Regulatorischer Umgang mit genotoxischen Verunreinigungen
- Wichtige Leitlinien und Übersicht über die regulatorischen Vorgaben
- Vorgehensweise der Assessoren bei der Bewertung von Angaben zu genotoxischen Verunreinigungen
- Das TTC-Konzept
- Structural alerts
- Grenzwerte und die erlaubte Tagesdosis (PDE)
- Das ALARP-Prinzip
Fallstudien zur Bewertung potentiell genotoxischer Verunreinigungen
- Beispiele für gering dosierte Wirkstoffe
- Verunreinigungen aus Alkylierungsreagentien (Mesylate, Besylate, Tosylate, Diisothiocyanate etc.)
- Impurities derived from alkylating agents
- Restlösemittel mit potentiell genotoxischer Wirkung
- Verunreinigungen aus dem Einsatz von Metallkatalysatoren
Genotoxische Verunreinigungen im CMC-Dossier – Strategische Vorgehensweise von der Entwicklung bis zur Marktzulassung
- Was ist wichtig aus CMC-Perspektive?
- Welches sind die typischen Herausforderungen?
- Was ist bei Änderungen zu berücksichtigen, z.B. Lieferantenwechsel oder Syntheseänderungen?
- Wie kann man Fallstricke vermeiden?
Phasenabhängige Ansätze für die analytische Evaluierung genotoxischer Verunreinigungen
- Wann sollte mit der Evaluierung begonnen werden?
- Wie lässt sich das Screening nach genotoxischen Verunreinigungen standardisieren?
- Wie lassen sich praktische Daten und theoretische Überlegungen am besten in einer Betrachtung zusammenbringen?
- Von der Präklinik zum Markt: Was und wieviel sollte in welcher Phase gemacht werden?
- Was soll ich in welche Phase spezifizieren?
- Ressourcenfragen: Analytische Evaluierung vs. toxikologische Qualifizierung
Analytische Erfassung genotoxischer Verunreinigungen
- Q3A/B vs M7: Der Spagat zwischen normalen Verunreinigungen und genotoxischen Verunreinigungen
- Die Nadel im Heuhaufen: Wie stelle ich fest, ob ich ein Genotox-Problem habe?
- Generische Methodiken: Welche Techniken sind für schnelle Antworten geeignet?
- Validierungskonzepte
- Purging Experimente und Risikoanalysen
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Workshop: Praktische Aspekte mit Fallbeispielen aus CMC-Sicht
Die Teilnehmer erarbeiten Lösungsansätze für verschiedene Szenarien, wobei u.a. folgende Leitfragen berücksichtigt werden:
- Was muss wann gemacht werden?
- Wie erfolgt der Umgang mit Daten?
- Was ist kritisch?
Computational toxicology assessment nach ICH M7
- Was ist Gentoxizität
- Was versteht man unter Struktur-Wirkungsbeziehungen/(Q)SAR/in silico-Methoden
- Wie sind (Q)SAR-Modelle aufgebaut
- Was können die Modelle leisten
- Was ist beim Expertenreview von structural alerts zu beachten
Metallische Verunreinigungen
Die ICH Q3D Guideline zu Element-Verunreinigungen – Grundlagen und Anforderungen
- Grundlagen der Sicherheitsbewertung von Element-Verunreinigungen
- Grundlagen der Risikobewertung
- Klassifizierungsschema der Elemente
- Das Grenzwert-Problem – Konzentrationswerte und maximal erlaubte Tagesdosis (PDE)
- Die Bedeutung der Darreichungsform
- Möglichkeiten zur Kontrolle metallischer Verunreinigungen
Identifizierung und Risikobewertung potentieller metallischer Verunreinigungen in pharmazeutischen Hilfsstoffen
- Mögliche Quellen für metallische Verunreinigungen in pharmazeutischen Hilfsstoffen
- Wichtige Aspekte für die Sicherheitsbewertung
- Qualifizierung von Hilfsstoff-Lieferanten
- Beispiele für die Klassifizierung von Element-Verunreinigungen
Analytische Verfahren zur Bestimmung metallischer Verunreinigungen
- Häufig verwendete analytische Methoden
- Grundlagen spektrometrischer Verfahren (AAS, ICP-OES, ICP-MS)
- Anwendungsorientierte Gesichtspunkte bei der Methodenwahl
- Spezielle Anforderungen an die Probenvorbereitung und die Spuren-Analytik
Die Sicherheitsbewertung metallischer Impurities in oralen Darreichungsformen – Grenzwerte und zulässige Tagesdosis
- Grundlagen der Sicherheitsbewertung
- Die Bedeutung von Darreichungsformen
- Die Berechnung der PDE
- Begründungen für höhere Grenzwerte
- Beispiele
Metall-Analytik im Qualitätskontrolllabor – Anforderungen an Infrastruktur und Ausrüstung
- Anforderungen an das Labordesign
- Grundausrüstung eines Labors für die Spurenanalytik
- Möglichkeiten zur Vermeidung von Kontaminationen
- Spezielle Anforderungen an die Handhabung von Proben
Kontrollstrategien und Risikomanagement zur Begrenzung metallischer Verunreinigungen
- In-house Analytik oder Vergabe im Lohnauftrag?
- Lieferantenauswahl
- Wie findet man die beste risikobasierte Vorgehensweise?
- Generische oder spezifische Tests?