Sprecher
Dr. Holger Bauer, Merck KGaA
Dr. Hiltrud Horn, Horn Pharmaceutical Consulting
Dr. Corina Nachtsheim, Bonn
Dr. Brigitte Simon-Hettich, Merck KGaA
Zielsetzung
Dieses Seminar bietet einen Überblick über die Anforderungen der Leitlinie ICH M7 an die Qualität und Sicherheit von Wirkstoffen und Arzneimitteln hinsichtlich möglicher genotoxischer Verunreinigungen. Zulassungsrelevante Aspekte solcher Verunreinigungen werden ebenfalls diskutiert. Nach diesem Seminar sollten Sie verstanden haben,
- welche Grundanforderungen bezüglich Qualität und Sicherheit zu erfüllen sind,
- wie potentiell genotoxische Verunreinigungen analytisch evaluiert und erfasst werden und
- welche Angaben über genotoxische Verunreinigungen die Zulassungsbehörde in Neuanträgen oder Änderungsmeldungen erwartet
Hintergrund
Potentiell genotoxische Verunreinigungen in pharmazeutischen Wirkstoffen, Hilfsstoffen und letztlich in Arzneimitteln können aus verschiedenen Quellen stammen.
Häufig bilden sie sich als Nebenprodukte im Verlauf der chemischen Synthese oder auch als Abbauprodukte bei (meist unsachgemäßer) Lagerung.
Daher ist die Ursachenermittlung für diese Verunreinigungen, die analytische Erfassung und die Abschätzung des toxikologischen Risikos zu einem möglichst frühen Zeitpunkt in der Entwicklung eines Arzneimittels von zentraler Bedeutung.
Die wichtigsten Regelwerke hierzu sind die Leitlinien “Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities” der EMA und die ICH M7 “Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk”.
Die neue Leitlinie hat einen erheblichen Einfluss auf die Arzneimittel- und Wirkstoffindustrie im Hinblick auf die notwendigen Investitionskosten für die Vorbereitungen und Bereitstellung von Ressourcen zu Identifizierung, Analytik, Bewertung und Kontrolle dieser speziellen Verunreinigungen.
Zielgruppe
Dieses Seminar richtet sich an alle, die an der Entwicklung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Arzneimitteln beteiligt sind. Angesprochen sind Mitarbeiter und Führungskräfte aus den Fachabteilungen Forschung und Entwicklung, Qualitätskontrolle, Qualitätssicherung und Zulassung.
Programm
Regulatorischer Umgang mit genotoxischen Verunreinigungen
- Wichtige Leitlinien und Übersicht über die regulatorischen Vorgaben
- Vorgehensweise der Assessoren bei der Bewertung von Angaben zu genotoxischen Verunreinigungen
- Das TTC-Konzept
- Structural alerts
- Grenzwerte und die erlaubte Tagesdosis (PDE)
- Das ALARP-Prinzip
- Beispiele für gering dosierte Wirkstoffe
- Verunreinigungen aus Alkylierungsreagentien (Mesylate, Besylate, Tosylate, Diisothiocyanate etc.)
- Impurities derived from alkylating agents
- Restlösemittel mit potentiell genotoxischer Wirkung
- Verunreinigungen aus dem Einsatz von Metallkatalysatoren
- Was ist wichtig aus CMC-Perspektive?
- Welches sind die typischen Herausforderungen?
- Was ist bei Änderungen zu berücksichtigen, z.B. Lieferantenwechsel oder Syntheseänderungen?
- Wie kann man Fallstricke vermeiden?
- Wann sollte mit der Evaluierung begonnen werden?
- Wie lässt sich das Screening nach genotoxischen Verunreinigungen standardisieren?
- Wie lassen sich praktische Daten und theoretische Überlegungen am besten in einer Betrachtung zusammenbringen?
- Von der Präklinik zum Markt: Was und wieviel sollte in welcher Phase gemacht werden?
- Was soll ich in welche Phase spezifizieren?
- Ressourcenfragen: Analytische Evaluierung vs. toxikologische Qualifizierung
- Q3A/B vs M7: Der Spagat zwischen normalen Verunreinigungen und genotoxischen Verunreinigungen
- Die Nadel im Heuhaufen: Wie stelle ich fest, ob ich ein Genotox-Problem habe?
- Generische Methodiken: Welche Techniken sind für schnelle Antworten geeignet?
- Validierungskonzepte
- Purging Experimente und Risikoanalysen
Workshop: Praktische Aspekte mit Fallbeispielen aus CMC-Sicht
Die Teilnehmer erarbeiten Lösungsansätze für verschiedene Szenarien, wobei u.a. folgende Leitfragen berücksichtigt werden:- Was muss wann gemacht werden?
- Wie erfolgt der Umgang mit Daten?
- Was ist kritisch?
- Was ist Gentoxizität
- Was versteht man unter Struktur-Wirkungsbeziehungen/(Q)SAR/in silico-Methoden
- Wie sind (Q)SAR-Modelle aufgebaut
- Was können die Modelle leisten
- Was ist beim Expertenreview von structural alerts zu beachten
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