Zusammenhänge von Inbetriebnahme, Klassifizierung und Qualifizierung im GMP-Reinraum

Bei der Errichtung eines neuen Reinraums für die Pharma-/GMP-Produktion werden häufig drei Begriffe vermischt: Inbetriebnahme, Klassifizierung und Qualifizierung. In der Praxis greifen diese Schritte eng ineinander. Regulatorisch und fachlich haben sie jedoch unterschiedliche Funktionen. Die Inbetriebnahme zeigt zunächst, dass die Anlage technisch grundsätzlich funktioniert. Die Klassifizierung weist die Luftreinheitsklasse anhand definierter Partikelmessungen nach. Die Qualifizierung - insbesondere die PQ - bewertet schließlich, ob Reinraum und Raumlufttechnische Anlage unter den vorgesehenen Nutzungsbedingungen für den GMP-Herstellprozess geeignet ist.

1. Die Inbetriebnahme: technische Funktionsfähigkeit vor GMP-Nachweis

Die Inbetriebnahme ist zunächst ein technischer Schritt. Sie umfasst typischerweise die Prüfung, Einstellung und Dokumentation der raumlufttechnischen Anlage, etwa der Filter, Volumenströme, Druckkaskaden, Sensorik, Gebäudeautomation, Alarme, Türen und Schleusen. Ziel ist, die Anlagen so weit in einen stabilen Betriebszustand zu bringen, dass sie qualifiziert werden können.

2. Die Klassifizierung: standardisierter Nachweis der Luftreinheit

Die Reinraumklassifizierung ist kein vollständiger GMP-Nachweis, sondern der Nachweis einer bestimmten Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration. ISO 14644-1 definiert die Klassifizierung der Luftreinheit in Reinräumen und Reinraumbereichen anhand luftgetragener Partikel, wobei im GMP-Bereich nur die Partikelgrößen >=0,5 µm und >=5 µm betrachtet werden. Die Norm sagt ausdrücklich nichts zur biologischen, chemischen oder sonstigen Natur der gemessenen Partikel.
Nach Annex 1 sind für die initiale Klassifizierung Partikel sowohl im Zustand "at rest" als auch unter simulierten Betriebsbedingungen zu messen (bei den Wiederholungsklassifizierungen "in operation"). Für die Mindestanzahl und Positionierung der Messpunkte verweist Annex 1 auf die ISO 14644-1. Für aseptische Bereiche und deren Hintergrund wird gefordert, dass an allen kritischen Stellen risikobasiert gemessen wird. Das kann zusätzliche Messpunkte ergeben. Natürlich ist die individuelle Auswahl dokumentiert zu begründen. 

3. Qualifizierung: vom Einbau über die Funktion zum Prozess

EU GMP Annex 15 beschreibt Qualifizierung als Lebenszyklusansatz. Die Qualifizierungsaktivitäten sollen von der URS über Design, Installation, Betrieb und Performance bis zum Nutzungsende betrachtet werden. Die User Requirement Specification (URS) ist dabei ein Referenzpunkt über den gesamten Validierungslebenszyklus; die DQ zeigt, dass das Design GMP-konform ist und die URS-Anforderungen erfüllt.

4. Welche Messungen fordert Annex 1 für Reinräume?

Annex 1 listet für die Qualifizierung von Reinräumen und Reinluftausrüstung - soweit für Design und Betrieb relevant - insbesondere folgende Prüfungen: Klassifizierung nach ISO 14644-1, Leckage- und Integritätstest installierter Filtersysteme, Luftvolumen- und Luftgeschwindigkeitsmessungen, Druckdifferenzprüfung, Luftströmungsrichtung und Visualisierung der Strömungsverhältnisse, mikrobiologische Luft- und Oberflächenkontamination, Temperatur, relative Feuchte, Recovery-Test und ggf. Containment-Lecktest.
Damit wird deutlich: Die Klassifizierung ist nur ein Teil der Qualifizierung. Sie betrachtet primär die partikuläre Luftreinheit. Die Qualifizierung bewertet zusätzlich die technischen und mikrobiologischen Voraussetzungen, die erforderlich sind, damit der Raum für den vorgesehenen GMP-Herstellprozess geeignet ist. Speziell alle kritischen Parameter und kritischen Orte müssen identifiziert und qualifiziert werden.
ISO 14644-3 liefert hierfür die technischen Testmethoden. Die Norm beschreibt Prüfmethoden zur Unterstützung der Klassifizierung und zur Bewertung weiterer kontrollierter Bedingungen in Reinräumen; sie unterscheidet dabei die unterschiedlichen Strömungskonzepte und Betriebszustände.

5. Gleiche Messung - anderer Zweck

Viele Messungen tauchen mehrfach auf. Das führt in Projekten oft zu der Frage, ob dieselbe Messung für Inbetriebnahme, Klassifizierung und Qualifizierung verwendet werden kann. Die Antwort lautet: methodisch oft ja, regulatorisch aber nur dann, wenn Zustand, Akzeptanzkriterien, Dokumentation und Datenintegrität passen.

6. Warum die PQ mehr ist als eine Wiederholung der Klassifizierung

Die PQ beantwortet eine andere Frage als die Klassifizierung. Die Klassifizierung fragt: Welche Luftreinheitsklasse erreicht der Raum unter definierten Bedingungen? Die PQ fragt: Funktioniert der Reinraum als Teil des konkreten Herstell-Prozesses?
Deshalb muss die PQ den vorgesehenen Nutzungsfall abbilden. Bei einem sterilen oder aseptischen Prozess bedeutet das typischerweise: maximale Personalbesetzung, installierte und laufende Produktionseinrichtungen, reale oder simulierte Materialflüsse, Routineeingriffe, Tür- und Schleusenbetrieb und verschiedene Betriebsarten der HVAC-Anlage. Annex 1 definiert den Zustand "in operation" als vollständige Installation mit voll funktionsfähiger HVAC, installierter und im definierten Betriebsmodus laufender Ausrüstung sowie maximaler Personalzahl, die routinemäßige Arbeit durchführt oder simuliert.
Gerade hier liegt der Unterschied zur rein technischen Abnahme: Ein Raum kann technisch gut eingeregelt und im Ruhezustand klassifiziert sein, aber unter realer Nutzung durch Personal, Materialtransport, Maschinenbewegung oder Eingriffe Schwächen zeigen. Die PQ soll solche Schwächen sichtbar machen, bevor der Raum für die GMP-Produktion freigegeben wird.