Wirkstoffmischungen im CEP-Verfahren: Was ist zu beachten?

In einigen Fällen ist es erforderlich, pharmazeutische Wirkstoffe nicht in reiner Form, sondern als Mischung herzustellen. Gründe hierfür liegen u.a. in der leichteren Handhabbarkeit oder der Stabilität des Wirkstoffs. Typische Beispiele sind Chlorhexidin Digluconat in wässriger Lösung, eine Kalium Clavulanat-Hilfsstoffmischung oder mit einem Antioxidans versetztes Simvastatin. Die QWP der EMA hat zu diesem Thema bereits im April 2016 ein Frage-Antwort Dokument mit dem Titel "Quality Working Party questions and answers on API mix" (EMA/CHMP/CVMP/QWP/152772/2016) veröffentlicht, in dem geklärt wird, wie mit solchen Wirkstoffmischungen in einem ASMF- oder CEP-Verfahren im Rahmen einer Zulassung umzugehen ist. Unter  "Qualitätsdokumentation von Wirkstoff-Hilfsstoffmischungen (API mix) im Zulassungsverfahren" hatten wir darüber berichtet.

Im Dezember letzten Jahres veröffentlichte nun das EDQM ein "Public Document" mit dem Titel "API-Mix (or mixtures) and CEPs" (PA/PH/CEP (16) 70). Dieses Dokument beschreibt die Herangehensweise für die Beantragung eines CEPs für Wirkstoffmischungen. Ein Antrag auf ein CEP für eine Wirkstoffmischung muss mindestens folgende Angaben enthalten:

• Informationen zum Mischvorgang, zur qualitativen/quantitativen Zusammensetzung und zur Kontrollstrategie,
• Unterstützende Daten zur Auswahl und Menge des Hilfsstoffs, falls dies nicht bereits durch die Arzneibuchmonographie selbst abgedeckt wird,
• Unterstützende Daten zur Auswahl und Menge des Antioxidans, wenn diese laut Monographie erlaubt, aber nicht näher definiert sind ("...a suitable antioxidans may be added ..."). Weitere Daten (z.B. Stabilitätsdaten) sind erforderlich bei Änderungen im Gehalt des Antioxidans und im Verunreinigungsprofil der Mischung. Die Bestimmungen der EMA-Leitlinie "Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" (EMEA/CHMP/QWP/396951/2006) sind zu beachten.

Ein CEP für eine Wirkstoffmischung enthält folgende Informationen (sofern nicht bereits in der Arzneibuchmonographie vorhanden):

• Bezeichnung des/der verwendeten Hilfsstoffs/Hilfsstoffe und ihrer Menge
• Im Fall eines Antioxidans eine entsprechend validierte Prüfmethode zu dessen Kontrolle (als Anhang zum CEP)
• Angaben zur Kennzeichnung der Mischung, falls die Monographie einen Abschnit "Labeling" enthält

Generell wird seit 1. Dezember 2016 ein CEP für eine Wirkstoffmischung bewilligt, wenn der verwendete Hilfsstoff im Abschnitt "Definition" der Wirkstoff-Monographie aufgeführt wird. Wenn die Mixtur hinsichtlich qualitativer und/oder quantitativer Zusammensetzung nicht der Monographie entspricht, wird der CEP-Antrag zurückgewiesen.