Wie ist der Ablauf von Probenahme und Musterzug in der pharmazeutischen Industrie?

Bei der Probenahme (Sampling) und dem Musterzug handelt es sich um zentrale Bestandteile der Qualitätssicherung in der pharmazeutischen Industrie. Sie bilden die Grundlage jeder analytischen Prüfung und damit auch jeder Freigabeentscheidung. Fehler bei der Probenahme können dazu führen, dass analytisch korrekte Ergebnisse dennoch nicht repräsentativ für die gesamte Charge sind – mit potenziell gravierenden Folgen für Produktqualität, Patientensicherheit und regulatorische Compliance.

Eine fehlerhafte Probenahme macht selbst die beste Analytik wertlos. Entsprechend hoch ist die Bedeutung eines klar definierten, validierten und dokumentierten Probenahmeprozesses.

Regulatorische Grundlagen

Auf europäischer Ebene ergeben sich aus den verschiedenen GMP-Regularien, insbesondere aus dem EU-GMP-Leitfaden, eine Vielzahl mehr oder weniger konkreter Anforderungen an die Probenahme.

Die Probenahme wird zunächst in den Kapiteln 6.11 bis 6.14 des EU-GMP Leitfadens Teil I näher beschrieben:

• "6.11 Die Probenahme sollte durchgeführt und dokumentiert werden nach genehmigten, schriftlich festgelegten Verfahren [...]"

Kapitel 6.11 nennt hierzu u. a. die im Vorfeld festzulegenden Punkte wie die Probenahmemethode, die zu entnehmende Probenmenge sowie Anweisungen zur Reinigung und Aufbewahrung der Probenahmeausrüstung.

• "6.12 Die Proben sollten für die Material- oder Produktcharge, der sie entnommen wurden, repräsentativ sein. Es können weitere Proben entnommen werden, um sehr kritische Prozessschritte zu überwachen (z. B. Prozessbeginn oder Prozessende). Der Probeentnahmeplan sollte sachgerecht begründet sein und auf der Risikomanagement-Herangehensweise basieren."
• "6.13 Die Probenbehältnisse sollten Etiketten tragen mit Angabe des Inhalts, der Chargenbezeichnung, des Datums der Probenahme und der Behältnisse, aus denen die Proben entnommen wurden. Sie sollten in einer Art und Weise gehandhabt werden, mit der das Risiko einer Vermischung minimiert wird und um die Proben vor nachteiligen Lagerungsbedingungen zu schützen."

Kapitel 6.14 enthält einen Verweis auf Anhang 19 des EU-GMP Leitfadens.

Darüber hinaus finden sich im EU-GMP-Leitfaden Teil I an weiteren Stellen Vorgaben zur Probenahme. So sollte gemäß Kapitel 3.22 die Probenahme von Ausgangsstoffen in der Regel in einem abgetrennten Bereich erfolgen. Wird sie im Lagerbereich durchgeführt, sind geeignete Maßnahmen zu treffen, um Verunreinigungen oder Kreuzkontaminationen zu vermeiden.

Weiterhin müssen gemäß Kapitel 4.14 Spezifikationen für Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien sowie gemäß Kapitel 4.16 für Fertigprodukte vorliegen, die auch Vorschriften zur Probenahme enthalten. Kapitel 4.25 fordert schriftliche Verfahrensanweisungen, die u. a. die Probenahmemethoden, die einzusetzende Ausrüstung, die Probenmenge sowie alle erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Kontaminationen oder Qualitätsminderungen beschreiben. Diese Verfahren müssen der Qualitätskontrollabteilung zugänglich sein (Kapitel 6.7).

Ergänzend dazu ist Anhang 8 des EU-GMP Leitfadens zu berücksichtigen, der zusätzliche Hinweise zur Probenahme von Ausgangsstoffen und Verpackungsmaterialien sowie Anforderungen an das Probenahmepersonal enthält.

Die grundlegenden Anforderungen an die Probenahme für Wirkstoffhersteller sind weitgehend analog zu denen für Arzneimittelhersteller. Entsprechende Vorgaben finden sich insbesondere in Kapitel 7.3 (Probenahme und Prüfung eingehender Materialien), Kapitel 8.3 (In-prozess-Probenahme und -Kontrollen) sowie Kapitel 11.7 (Rückstellmuster) des EU-GMP Leitfadens Teil II.

Nationale und internationale Anforderungen

In Deutschland ist zusätzlich die "Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft" (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung - AMWHV) zu beachten. § 14 Abs. 1 AMWHV fordert die Prüfung von Ausgangsstoffen, Endprodukten, gegebenenfalls Zwischenprodukten sowie von Behältnissen, Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterialien gemäß Prüfanweisung. Der Leitung der Qualitätskontrolle obliegt gemäß § 12 Abs. 1 AMWHV insbesondere die Genehmigung der Spezifikationen, Probenahmeanweisungen und Prüfanweisungen sowie die Entscheidung über Freigabe oder Zurückweisung der Materialien.

In den USA sind die relevanten Anforderungen insbesondere in 21 CFR Part 211 (Subparts E und I) geregelt. Auch hier wird gefordert, dass Probenahmen die Qualität der gesamten Charge zuverlässig widerspiegeln. Mängel in der Probenahme werden von der FDA regelmäßig als kritische GMP-Abweichungen bewertet.

Grundprinzipien der GMP-gerechten Probenahme

Unabhängig von Produktart oder Herstellungsstufe gelten folgende Grundprinzipien:

• Repräsentativität der Probe
• Schutz der Probe vor Kontamination, Verwechslung oder Veränderung
• Schutz des Produktes vor Kontamination
• klare Zuordnung zur Charge
• vollständige Dokumentation

Diese Prinzipien müssen sowohl für Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Bulkware als auch für Fertigprodukte eingehalten werden.

Ablauf der Probenahme in der Praxis

Der erste Schritt ist die Definition einer Probenahmestrategie, die festlegt:

• welche Materialien beprobt werden
• zu welchem Zeitpunkt die Probenahme erfolgt
• wie viele Einzelproben entnommen werden
• ob Einzel- oder Mischproben (Composite Samples) verwendet werden
• welche Proben für Rückstellmuster vorgesehen sind

Die Probenahmestrategie sollte risikobasiert erfolgen und sich an Produkt, Prozess und Materialeigenschaften orientieren.

Daran schließt sich die Erstellung und Freigabe von Probenahmeanweisungen an. Die Probenahme muss auf freigegebenen SOPs basieren. Diese enthalten u. a.:

• genaue Beschreibung des Probenahmeverfahrens
• benötigte Geräte und Hilfsmittel
• hygienische Anforderungen
• Kennzeichnung der Proben
• Maßnahmen bei Abweichungen

Unklare oder zu allgemein formulierte Anweisungen sind eine häufige Ursache für Beanstandungen.

Zudem ist eine Qualifizierung von Probenahmegeräten und -behältern erforderlich. Alle eingesetzten Geräte und Behälter müssen:

• für den vorgesehenen Zweck geeignet sein
• gereinigt und ggf. sterilisiert werden
• so beschaffen sein, dass keine Wechselwirkungen mit dem Produkt auftreten

Bei Mehrfachverwendung sind Reinigungsverfahren zu definieren und zu validieren.

Die eigentliche Durchführung der Probenahme darf nur durch geschultes und autorisiertes Personal erfolgen. Dabei ist sicherzustellen, dass:

• das Material eindeutig identifiziert ist
• keine Kontamination des Produktes erfolgt
• die Probe korrekt entnommen, verschlossen und gekennzeichnet wird
• Abweichungen sofort dokumentiert werden

Je nach Material (z. B. Pulver, Flüssigkeiten, sterile Produkte) sind spezifische Maßnahmen erforderlich.

Weiterhin ist die Kennzeichnung und Dokumentation von großer Bedeutung. Jede Probe muss eindeutig gekennzeichnet sein, z. B. mit:

• Material- oder Produktname
• Chargennummer
• Probenahmedatum
• Name des Probennehmers
• Art der Probe (z. B. Prüfprobe, Rückstellmuster)

Die Probenahme selbst ist vollständig zu dokumentieren, entweder im Probenahmeprotokoll oder in elektronischen Systemen.

Zum Thema Transport und Lagerung lässt sich festhalten, dass nach der Entnahme die Proben:

• unter definierten Bedingungen gelagert werden
• vor Licht, Feuchtigkeit und Temperaturabweichungen geschützt werden müssen
• zeitnah an das Prüflabor weitergeleitet werden

Auch der Transport der Proben unterliegt GMP-Anforderungen.

Rückstellmuster (Retention Samples) sind ein verpflichtender Bestandteil der GMP. Sie dienen dazu, die Qualität einer Charge auch nach Markteinführung nachvollziehen zu können, z. B. bei Reklamationen oder Rückrufen. Die Anforderungen umfassen u. a.:

• ausreichende Menge des Rückstellmusters
• Lagerung unter definierten Bedingungen
• Aufbewahrungsdauer gemäß regulatorischen Vorgaben
• eindeutige Kennzeichnung und Dokumentation

Typische Schwachstellen bei Probenahme und Musterzug

In Inspektionen werden häufig folgende Mängel festgestellt:

• fehlende oder unzureichende Probenahmestrategien
• nicht repräsentative Proben
• unklare Verantwortlichkeiten
• mangelhafte Schulung des Personals
• unzureichende Dokumentation
• Kontaminationsrisiken beim Probenzug

Diese Schwachstellen können im schlimmsten Fall zur Ungültigkeit von Prüfergebnissen führen.

Umsetzung in die Praxis

Eine GMP-gerechte Probenahme erfordert:

• klare Prozesse und Verantwortlichkeiten
• regelmäßige Schulungen
• risikobasierte Überprüfung der Probenahmestrategien
• Integration in das Qualitätssystem
• regelmäßige Selbstinspektionen

Probenahme sollte nicht als rein operative Tätigkeit betrachtet werden, sondern als qualitätskritischer Prozess.

Schulungen und weiterführende Informationen

Sinnvolle Schulungsthemen sind u. a.:

• GMP-Grundlagen der Probenahme
• Probenahmepläne und Repräsentativität
• Hygiene und Kontaminationsvermeidung
• Dokumentation und Datenintegrität
• Umgang mit Abweichungen bei der Probenahme

Gezielte Schulungen reduzieren Fehler und erhöhen die Inspektionssicherheit erheblich.

Neben gezielten Schulungsmaßnahmen finden sich weiterführende und vertiefende Informationen im von der ECA Analytical Quality Control Group (AQCG) erstellten Guidance-Dokument "Laboratory Data Management Guidance – Sampling and Sample Management“. Ergänzend dazu steht AQCG-Mitgliedern eine Aufzeichnung des begleitenden Webinars zur Verfügung. Die Mitgliedschaft in der AQCG ist kostenfrei und kann über die Website der Gruppe beantragt werden.