Wie ist der Ablauf bei GMP Inspektionen (EU GMP Inspektionen und FDA Inspektionen)?

Die "Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information" ist ein offizielles Referenzdokument der EU, das alle harmonisierten Verfahren, Vorlagen und Leitlinien zusammenfasst, die von den GMP/GDP-Inspektoraten der EU/des EWR, der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und der Europäischen Kommission für die Koordinierung und Durchführung von behördlichen Inspektionen verwendet werden. Hierin finden Sich Verfahren zur Durchführung von Inspektionen durch EU-Inspektorate.

Ablauf einer GMP-Inspektion (EU-weit harmonisiert):

1. Planung und Vorbereitung

Vor einer GMP-Inspektion führt die zuständige Behörde eine risikobasierte Planung durch und erstellt ein Inspektionsprogramm. Inspektionen dürfen jederzeit stattfinden; eine Ankündigung ist jedoch üblich, damit das Unternehmen relevante Personen und Unterlagen bereitstellen kann.

Basierend auf der Risikobewertung und anderer Informationen bereitet sich der für die Durchführung der Inspektion zuständige Inspektor/ Inspektorin vor. Hierzu kann folgendes berücksichtigt werden:

• Site Master File
• Analyse der vorherigen Inspektionsberichte und Follow-up-Maßnahmen
• Überprüfung relevanter Zulassungsunterlagen (Herstell- und Marktzulassungen, Änderungsmeldungen)
• Prüfung von Rückrufen und Produktmängeln
• Prüfung signifikanter Änderungen in Anlagen, Prozessen oder Schlüsselpersonal
• Durchsicht von Datenbanken wie EudraGMDP oder FDA Warning Letters

Danach wird ein Inspektionsplan erstellt mit Ziel, Umfang und Zeitplan.

2. Eröffnungsbesprechung

Zu Beginn der Inspektion findet eine Eröffnungsbesprechung "Opening Meeting" statt. Der Inspektor/ Inspektorin stellt sich und ggf. Begleitpersonen vor, erläutert Ziel, Zweck und Umfang, bespricht den geplanten Ablauf und benennt benötigte Dokumente. Im Laufe der Inspektion kann es bzgl. Zeitplan und benötigter Dokumente jederzeit Anpassungen geben.

Das Unternehmen bekommt hierbei Gelegenheit (kurz) die Firma und das QM-System vorzustellen, über relevante Änderungen seit der letzten Inspektion zu berichten und die Personen vorzustellen, die den Inspektor/ Inspektorin begleiten werden.

3. Inspektionsdurchführung

3.1 Rundgang

Ein Rundgang durch den Betrieb (Lager, Herstellung, Labore) dient der Orientierung, der Identifikation von Veränderungen und ersten Risikosignalen. Bei Bedarf werden der Rundgang und die nachfolgenden Schritte flexibel angepasst.

Die Inspektion folgt hierbei häufig dem Material- und Prozessfluss:

• Wareneingang
• Lagerbereiche
• Produktion
• Verpackung
• Qualitätskontrolle/ Mikrobiologie
• Versorgungssysteme (HVAC, Wasser, Dampf etc.)

Der Inspektor/ Inspektorin bewertet hierbei Layout, Ausstattung, Zustand und Abläufe, spricht Beobachtungen direkt mit dem Personal durch, beurteilt Kompetenz und Verständnis der Mitarbeitenden und identifiziert ggf. erste Schwachstellen

3.2 Dokumentenprüfung und Bewertung von GMP-Systemen

Auch basierend auf den Erkenntnissen des Rundgangs überprüft der Inspektor/ Inspektorin exemplarisch z.B.:

• Dokumentierte Nachweise zu einzelnen Beobachtungen
• Spezifikationen
• Herstellanweisungen und Chargenprotokolle
• Qualitätskontrollunterlagen
• Ablauf einer GMP-Inspektion (EU-weit harmonisiert): elevante Teile der Zulassungsdossiers
• Technische Unterlagen zu Räumen und Ausrüstung
• Qualitätsmanagement-Systeme und dazugehörige SOPs
• Abweichungen und CAPA Maßnahmen
• Qualifizierungsunterlagen zu Lieferanten und Auftragsunternehmen
• Rückrufverfahren und Beanstandungsmanagement
• Personalschulung
• Selbstinspektionen

4. Abschlussbesprechung

Am Ende fasst der Inspektor/ Inspektorin alle Beobachtungen zusammen. Je nach Inspektorat erfolgt hier bereits eine Einstufung der Beanstandungen und Mängel (kritisch/ schwerwiegend/ sonstige):

• Kritische Beanstandungen (critical, F1):
  Der Fehler/ Mangel beeinflusst potentiell oder konkret das Produkt, welches dadurch potentiell lebensbedrohend wird oder schwere Gesundheitsschäden verursachen kann.
• Schwerwiegende Beanstandungen (major, F2):
  Der Fehler/ Mangel beeinflusst potentiell oder konkret das Produkt und fällt in seiner Auswirkung nicht unter die Kategorie F1.
• Sonstige Beanstandungen (minor, F3):
  Abweichungen vom EU-GMP-Leitfaden, die nicht als kritisch oder schwerwiegend eingestuft werden.

Empfehlungen können auch ausgesprochen werden, wenn in der Inspektion Verbesserungspotential für Prozesse oder Abläufe erkannt wird. Das hierbei Beobachtete stellt aber keinen Verstoß gegen GMP-Regularien dar.

Das Unternehmen hat dann die Möglichkeit, die Beobachtungen zu kommentieren und ggf. mögliche Korrekturansätze anzusprechen. Bei kritischen Beanstandungen und Mängel müssen sofortige Maßnahmen ergriffen werden.

5. Inspektionsbericht

Nach der Inspektion erstellt der zuständige Inspektor/ Inspektorin einen Bericht, der u.a. folgendes enthält:

• Beschreibung der Firma und Aktivitäten
• Verlauf der Inspektion
• Beobachtungen und Mängel
• Zusammenfassende Bewertung der Inspektion

In der "Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information" gibt es hierzu ein Beispiel, das Good manufacturing practice (GMP) inspection report - Union format.

6. Ausstellung des GMP-Zertifikats/ Non-Compliance-Statement

Basierend auf der festgestellten GMP-Konformität des Unternehmens, der Schwere der Mängel und der gemachten Vorschläge für eine adäquate Mängelbeseitigung stellt die Behörde entweder ein GMP-Zertifikat oder ein Non-Compliance-Statement aus. Beides wird in der Datenbank EudraGMDP hinterlegt. Auch hierzu gibt es Vorlagen in der "Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information".

Ablauf von GMP-Inspektionen durch deutsche Behörden

1. Rechtsgrundlage und Zuständigkeiten

GMP-Inspektionen in Deutschland basieren auf dem Arzneimittelgesetz (AMG) und den EU-Vorgaben.

Zuständigkeiten:

• Landesbehörden: Durchführung der GMP-Inspektionen nach §64 AMG (Überwachung)
• Bundesoberbehörden: BfArM, PEI - Durchführung zulassungsbezogener Inspektionen nach §25 Abs. 8 AMG, Durchführung oft gemeinsam mit LB

2. Vorbereitung und Planung durch die Behörden

Nach §64 AMG müssen die Landesbehörden risikobasiert und in angemessenen Abständen und auch unangekündigt Inspektionen durchführen. Hersteller werden meist alle 2 Jahre, Großhändler (GDP) ca. alle 5 Jahre inspiziert.

Grundlagen der Planung sind auch in Deutschland die EU-weit harmonisierten Verfahren ("Compilation of Union Procedures", siehe oben).

Die Inspektoren bereiten sich u. a. vor durch:

• Prüfung der Anzeigen nach §67 AMG (Tätigkeiten)
• Prüfung der Erlaubnisse und Zulassungsunterlagen
• Sichtung vorheriger Inspektionsberichte
• Bewertung von Änderungen im Betrieb Recherche in EudraGMDP (Zertifikate, Non-Compliance-Reports)

Inspektoren dürfen gemäß § 64 Abs. 2 AMG Sachverständige hinzuziehen (z. B. Assessoren der Bundesoberbehörden bei produktbezogenen Inspektionen).

3. Durchführung der Inspektion

Routineinspektionen werden i.d.R. vorher angekündigt. Inspektionen dürfen aber auch unangekündigt erfolgen, besonders bei Verdachtsfällen auf besondere Risiken Auch in Deutschland entspricht die Durchführung dem EU-Standard (siehe oben).

Befugnisse nach §64 AMG

Inspektoren dürfen:

• Alle Betriebsräume betreten
• Unterlagen einsehen und kopieren
• Fotos anfertigen
• Auskünfte verlangen
• Proben entnehmen
• Maßnahmen anordnen (z. B. Stilllegung einer Produktionslinie)

Bei der Abschlussbesprechung erläutern die Inspektoren Beanstandungen, Feststellungen und erforderliche Folgemaßnahmen.

4. Inspektionsbericht und Bewertung

Die Behörde erstellt einen Inspektionsbericht mit den oben beschriebenen Inhalten. Vor der Finalisierung erhält der inspizierte Betrieb Gelegenheit zu einer Stellungnahme.

Im Anschluss erfolgt eine Bewertung des Inspektionsergebnisses und ggf. die Festlegung von Folgemaßnahmen oder einer Nachbesichtigung.

Gemäß §69 AMG kann die Landesbehörde u. a.:

• Erforderliche Anordnungen treffen
• Die Herstellung oder das Inverkehrbringen von Produkten untersagen
• Rückrufe anordnen
• Produkte sicherstellen
• Erlaubnisse ruhen lassen oder widerrufen

Festgestellte Beanstandungen müssen innerhalb einer vorgegebenen Frist abgestellt werden. Nach positivem Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens erstellt die Behörde ein GMP-Zertifikat und lädt dieses in die Datenbank EudraGMDP.

Ablauf von GMP-Inspektionen durch die US FDA

GMP-Inspektionen der FDA folgen einem eigenständigen, systemorientierten Prozess, der sich in einigen Punkten von EU GMP-Inspektionen unterscheidet. Eine sehr gute Quelle für den Ablauf für FDA-Inspektionen ist das FDA Compliance Program CHAPTER 56-DRUG QUALITY ASSURANCE.

Bei der FDA gibt es primär zwei Inspektionsarten:

• Pre-Approval Inspections (PAI); durchgeführt im Rahmen der Zulassung eines neuen Produkts (NDA/BLA/ANDA). Trotz MRA zwischen EU und USA führt die FDA diese auch weiterhin in Europa durch.
• Routine-/Surveillance-Inspektionen; zur Überprüfung der laufenden GMP-Konformität - aber in geringerem Umfang in der EU, da die FDA EU-Inspektionen durch das MRA anerkennt. Aber auch solche Inspektionen finden in der EU statt.

Die FDA verwendet einen systemorientierten Ansatz und prüft daher einzelne Qualitätssysteme aus den Bereichen

• Qualitätssystem
• Räumlichkeiten und Betriebsmittel
• Maßnahmen und Aktivitäten zur Kontrolle von Fertigprodukten, Komponenten (einschließlich Wasser oder Gase, die in das Produkt eingebracht werden), Behältern und Verschlüssen ("Materials System")
• Verpackung und Kennzeichnung
• Produktion
• Laborkontrollen

Ein wesentlicher Unterschied zur EU: Die FDA betrachtet das Unternehmen als "nicht unter Kontrolle", wenn ein einziges System versagt: "An establishment is out of control if any one system is out of control. A system is out of control if the quality, identity, strength, and purity of the products resulting from one or more systems cannot be adequately ensured. Documented CGMP deficiencies provide the evidence for concluding that a system is not operating in a state of control."

Wenn Beobachtungen ("observations") gemacht wurden, übergibt am Ende der Inspektion der Inspektor ein Formblatt mit der Nummer 483 ("Form 483"), ohne Bewertung oder Klassifizierung der Beobachtungen.
Der Betrieb kann die Punkte vor Ort zwar diskutieren, aber der 483 wird dennoch übergeben.

Im Nachgang erwartet die FDA, dass das Unternehmen innerhalb von 15 Arbeitstagen auf die gemachten Beobachtungen reagiert und angemessene Maßnahmen benennt.
Zusätzlich erstellt der Inspektor innerhalb von ca. 30 Tagen einen "Establishment Inspection Report" EIR und sendet diesen an das District Office zur Bewertung. Auf Basis von der Form 483, der Antwort des Unternehmens und des EIR wird der Status des Betriebs festgelegt.
Die FDA unterscheidet hierbei drei Bewertungskategorien:

• NAI - No Action Indicated (keine Abweichungen, keine Maßnahmen nötig),
• VAI - Voluntary Action Indicated (Abweichungen vorhanden, behördliche Maßnahmen nicht erforderlich),
• OAI - Official Action Indicated (z.T. schwere Verstöße, behördliches Vorgehen erforderlich.

In OAI-Fällen drohen formelle Maßnahmen wie:

• Warning Letter (formelle Abmahnung, Reaktion binnen 15 Tagen gefordert)
• Import Alert (Produkte dürfen nicht mehr in die USA eingeführt werden)
• Debarment (Personen dürfen nicht mehr für den US-Markt produzieren oder tätig werden)
• Complete Response Letter (Zulassungsverfahren wird gestoppt)
• Consent Decree (Gerichtliche Anordnung, Audit durch externe Experten)

Nach Abstellung aller Mängel sendet die FDA sendet einen Close-Out Letter.

Zur Vorbereitung auf eine Inspektion bietet Concept Heidelberg eine spezielle Veranstaltung an; auch als Aufzeichnung.