Wie GMP-Probleme einen Zulassungsantrag zum Scheitern bringen können
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Scholar Rock Netherlands B.V. hat der EMA zufolge mitgeteilt, dass das Unternehmen einen Zulassungsantrag für Isembyld mit dem Wirkstoff Apitegromab zurückziehe, da am Herstellstandort des Produkts in den USA die GMP-Vorschriften nicht eingehalten würden. Das klinische Entwicklungsprogramm lief gut.
Ein Antrag auf Marktzulassung wird nicht ausschließlich auf der Grundlage der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit geprüft. Damit ein Arzneimittel zugelassen wird, muss der Antragsteller außerdem nachweisen, dass das Produkt konsistent in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis (GMP) hergestellt werden kann. Schwerwiegende und/oder fortwährende GMP-Mängel bei einem Auftragshersteller können Einfluss auf den Zulassungsantrag haben, denn der Antragsteller bleibt für die Qualität seiner ausgelagerten Aktivitäten verantwortlich und muss eine angemessene Kontrolle über beauftragte Hersteller gewährleisten.
Scholar Rock hatte über längere Zeit schon Probleme mit seinem Auftraghersteller "Catalent Indiana Drug Product manufacturing site", welcher zu Novo Nordisk bzw. zur Novo Holding gehört. Eine kurze Recherche auf den Webseiten der FDA (zuständig für die Überwachung dieses Herstellers in den USA) und Scholar Rock zeigt eine wenig gute Qualitätshistorie des Standorts und liefert weitere Informationen.
So beschreibt ein Warning Letter der FDA aus dem Jahr 2025 an Catalent Indiana erhebliche GMP-Verstöße, unter anderem werden aufgeführt:
- Unzureichende Ursachenermittlungen bei Abweichungen (Root Cause Analysis)
- Bedenken hinsichtlich Kontaminationen bei der Herstellung steriler Arzneimittel, z. B. durch Haare
- Probleme bei Media Fills,
- Risiken im Zusammenhang mit Verschlussstopfen.
Scholar Rock Netherlands B.V. war als Sponsor damals bereits Kunde und erhielt daraufhin für den US-Zulassungsantrag von Apitegromab einen Complete Response Letter (CRL). Ein CRL kann aus unterschiedlichsten Gründen erteilt werden, wenn eine Zulassung in der vorliegenden Form nicht erteilt werden kann. Beispiele hierfür können auch mangelnde Herstellprozesse sein. Es können hierbei auch Empfehlungen zur Beseitigung der Mängel aufgelistet werden. Nach Angaben von Scholar Rock bezogen sich die Beanstandungen auf den Herstellstandort und nicht auf die Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten von Apitegromab.
Eine wirkliche Besserung trat nicht ein. Bei einer nachfolgenden Inspektion 2026 wurde ein sog. Formular FDA 483 ausgestellt mit ganz ähnlichen Beobachtungen:
- Glaspartikel und weiterhin Haare von Säugetieren in fertigen sterilen Arzneimitteln,
- Regenwasser in Produktionsbereichen,
- Verzögerung bei der Bearbeitung von Kundenbeschwerden und bei der Überprüfung fehlerhafter Chargen,
- Mängel bei der optischen Kontrolle usw.
Scholar Rock arbeitet weiterhin eng mit der FDA zusammen, hat allerdings die Abfüll- und Konfektionierungsanlage von Catalent Indiana aus dem BLA-Antrag (Biologics License Application) für Apitegromab entfernt. Nun erfolgte der Rückzug des EU-Zulassungsantrags.
Warum ein Rückzug des Zulassungsantrags die praktischste Option sein kann
Ist ein kritischer Herstellungsstandort betroffen, kann die Behebung fortwährender Mängel erhebliche Zeit in Anspruch nehmen. Steht kein qualifizierter alternativer Standort zur Verfügung, kann ein Rückzug verhindern, dass der Antrag seitens der Behörde abgelehnt wird.
Anmerkung der Redaktion: Der Warning Letter der FDA und das Formular FDA 483 sind von einer Entscheidung der EU-Behörden über den Antrag auf Marktzulassung zu unterscheiden.
Quellen:
