Wie führt man eine GMP-gerechte Kalibrierung von Anlagen und Geräten in der pharmazeutischen Industrie durch?

Die Kalibrierung von Anlagen und Geräten ist ein zentrales Element jedes GMP-konformen Qualitätsmanagementsystems. Ob Waagen, Temperaturfühler, Drucksensoren, HPLC-Systeme oder Reinraum-Monitoring - nur korrekt kalibrierte Messmittel garantieren, dass Herstellungs- und Kontrollprozesse valide Ergebnisse liefern. Doch wie führt man eine GMP-gerechte Kalibrierung praktisch durch, und welche Dokumente sind dabei relevant?

Die regualtorische Basis

Die regulatorische Basis liefert der EU-GMP-Leitfaden. Er fordert in Kapitel 3.41, dass Ausrüstungen regelmäßig kalibriert sein müssen. Der Annex 15 spezifiziert die Einbettung in Qualifizierungsprozesse. Die FDA formuliert vergleichbare Anforderungen in 21 CFR 21, § 820.72 Inspection, measuring, and test equipment. Ergänzend liefern ICH Q9 und Q10 den Rahmen für eine risikobasierte Priorisierung sowie die Integration in ein pharmazeutisches Qualitätssystem. Für die praktische Umsetzung greifen viele Betriebe zusätzlich auf Normen wie die ISO 10012 (Anforderungen an ein Messmanagementsystem) und auf Empfehlungen von ISPE GAMP zurück (Good Practice Guides: A Risk-Based Approach to Calibration Management und Calibration Management).

Start mit systematischer Inventarisierung

Der Weg zur GMP-gerechten Kalibrierung beginnt mit einer systematischen Inventarisierung aller Messgeräte sowie Sensorik (Messstellenliste) und deren Einstufung nach Kritikalität. Geräte und Sensoren, deren Messung direkten Einfluss auf die Produktqualität haben, werden als kritisch eingestuft und entsprechend engmaschig überwacht. Auf Basis dieser Risikobewertung werden Kalibrierintervalle festgelegt, die sich an der Prozesskritikalität, den historischen Abweichungen, der Stabilität der Sensorik und den Herstellerempfehlungen orientieren. Diese Intervalle sind nicht statisch: Sie werden regelmäßig überprüft und - wenn die Trenddaten es erlauben - verlängert oder bei instabilen Systemen verkürzt.
Ein zentrales Element ist die Erstellung detaillierter Kalibrieranweisungen. Sie definieren Verantwortlichkeiten, den Zweck der Kalibrierung, die eingesetzten Referenznormale, die erforderlichen Umgebungsbedingungen, die Durchführung sowie Besonderheiten bei der Durchführung, die Messpunkte sowie die akzeptierten Toleranzen und Messunsicherheiten. Die Durchführung erfordert in jedem Fall rückführbare Standards, die nationalen oder internationalen Normalen entsprechen, beispielsweise von DAkkS oder NIST. Wichtig ist, dass die Messpunkte den realen Betriebsbereich bzw. den möglichen Messbereich des Geräts abdecken - ein häufiger Fehler in der Praxis ist eine Kalibrierung nur in einem Teilbereich, außerhalb des eigentlich eingesetzten Arbeitsbereiches, so dass eine GMP-gerechte Nutzung des Gerätes oder der Sensorik nicht gewährleistet ist.

Während der Kalibrierung müssen Geräte funktionsfähig und qualifiziert sein; in Reinräumen gilt zudem, dass die eingesetzten Referenzen und Werkzeuge reinraumtauglich sein müssen. Es muss zudem sichergestellt sein, dass der Transport von Referenzmitteln, die zur Kalibrierung herangezogen werden, keinen Einfluss auf die Funktionsfähigkeit der Referenzgeräte selbst und somit auch auf die Kalibrierung hat. Gleiches gilt z. B. ebenfalls für den Ein- und Ausbau von zu kalibrierender Sensorik bzw. Messstellen. Nach der Durchführung ist eine zeitnahe und vollständige Dokumentation obligatorisch. Jedes Protokoll enthält eine eindeutige und rückführbare Geräte-ID, Standort, Seriennummer, Datum, beteiligte Mitarbeitende, verwendete Prüfnormale, Messreihen, Abweichungen, den Hinweis über gegebenenfalls durchgeführte Justagen sowie einer erneuten Nachkalibrierung und die Freigabeentscheidung. Die Grundregel "nicht dokumentiert = nicht gemacht" trifft hier besonders zu, da Kalibrierunterlagen häufig Gegenstand von Inspektionen sind. Der Kalibrierstatus einer jeden Messstelle, ob an Kleingeräten oder an einem umfänglichen Anlagenverbund, muss zudem klar ersichtlich sein. Dies ist über Kalibriersticker möglich, oder auch über elektronische Systeme mittels Barcodes.

Kommt es zu Abweichungen, etwa weil ein Gerät außerhalb der Akzeptanz misst, muss ein definierter Abweichungsprozess greifen. Das Gerät wird gesperrt, die Ursache untersucht und bewertet, ob Chargen retrospektiv betroffen sein könnten. Die Qualität aller mit dem System hergestellten oder geprüften Chargen seit der letzten bestandenen Kalibrierung ist in Frage gestellt, was auch zu Chargenrückrufen führen kann. Nach erkannter Ursache wird diese beseitigt, sofern noch nicht bereits durch eine direkte Korrektur passiert und eventuell das Kalibrierintervall angepasst.

Prüfmittelverwaltung als zentraler Baustein der Kalibrierstrategie

Ein weiterer zentraler Baustein im Rahmen der Kalibrierstrategie ist die Prüfmittelverwaltung. Sie stellt sicher, dass alle relevanten Messgeräte über ihren gesamten Lebenszyklus hinweg erfasst, überwacht und gesteuert werden. In der Praxis bedeutet dies, dass jedes Prüfmittel - unabhängig davon, ob es sich um ein kritisches Produktionsmessgerät oder ein weniger sensibles Labordisplay handelt - in einem zentralen System registriert wird, das Stammdaten, Kalibrierhistorie, Statusinformationen, zugehörige SOPs und Zertifikate nachvollziehbar dokumentiert. Moderne Prüfmittelverwaltungen integrieren häufig Funktionen wie automatische Terminüberwachung, elektronische Signaturen, Audit Trails sowie Verknüpfungen zu Change-Control-, Abweichungs- und CAPA-Prozessen. Damit wird sichergestellt, dass kein Gerät versehentlich mit abgelaufener Kalibrierung im Einsatz bleibt und dass jede Änderung - etwa Austausch von Sensoren, Standortwechsel oder Reparaturen - transparent nachverfolgt werden kann. Ein elektronisches Prüfmittelverwaltungssystem verwaltet Kalibrierdaten, Fälligkeiten, Zertifikate, Statusinformationen und Freigaben. Diese Informationen haben direkten Einfluss darauf, ob ein Messgerät genutzt werden darf - und damit auf GMP-kritische Produktions- und Kontrollprozesse, was eine Validierung dieses Systems erforderlich macht.

Häufig wird auch die Frage nach der Anzahl der erforderlichen Prüfpunkte gestellt. Kurz gesagt: GMP fordert keine feste Anzahl an Kalibrierpunkten. Für die GMP-Konformität gilt: Die Kalibrierung muss den gesamten relevanten Arbeitsbereich des Geräts abdecken und eine aussagekräftige Angabe über dessen Genauigkeit sowie Unsicherheiten ermöglichen. Das bedeutet: die Anzahl der Kalibrierpunkte ergibt sich aus Technologie, Messprinzip, aber auch durch Messbereich der Sensorik, Genauigkeitsanforderung und Kritikalität, nicht aus einer regulatorischen Vorgabe. Eine 1-Punkt- oder 2-Punkt-Kalibrierung kann GMP-konform sein, ist aber für bestimmte Fälle nicht immer ausreichend. So ist es messtechnisch bedingt, dass z. B. TOC und Leitfähigkeitsmesssysteme 1-Punkt kalibriert werden. 2-Punkt Kalibrierungen können bei Temperaturfühlern ausreichend sein, wenn der Arbeitsbereich klein ist und korrekt abgebildet wird. Bei hochkritischen Temperaturfühlern, wie z. B. in Sterilisatoren wird eine 3-Punkt-Kalibrierung empfohlen. Bei Nicht-linearen Messsystemen wie Waagen können es auch 5 oder mehr Punkte sein. Als Daumenregel kann man sagen, eine 1-Punkt-Kalibrierung ist im GMP-Bereich nicht ausreichend, üblich ist die 3-Punkt-Kalibrierung.

Datenintegrität

Ein zentraler GMP-Aspekt bei jeder Kalibrierung ist die Datenintegrität, insbesondere im Umgang mit den während der Messung anfallenden Rohdaten. Diese Rohdaten - ob als Messwertprotokolle oder handschriftliche Notizen im Labor - stellen die primäre, unverfälschte Grundlage der Kalibrierentscheidung dar. Sie müssen gemäß ALCOA+-Prinzipien (Attributable, Legible, Contemporaneous, Original, Accurate, plus Complete, Consistent, Enduring und Available) aufgezeichnet, gesichert und nachvollziehbar archiviert werden. Entscheidend ist, dass der Weg der Daten vom Entstehungsort bis zum finalen Kalibrierzertifikat lückenlos nachvollziehbar ist. Werden Daten manuell in ein Kalibrierverwaltungssystem übertragen, muss diese Transkription dokumentiert, gegengeprüft (z. B. Vier-Augen-Prinzip) und durch Audit Trails abgesichert sein, um Übertragungsfehler oder unautorisierte Änderungen auszuschließen. Bei automatisierten Systemen muss die Schnittstelle validiert und die Datenübertragung überprüfbar sein. Kalibrierzertifikate dürfen ausschließlich auf den gesicherten Originaldaten basieren; jede Berechnung, Mittelwertbildung oder Abweichungsanalyse muss nachvollziehbar dargestellt oder über Referenz auf Rohdaten überprüfbar sein. Besonders kritisch ist die Vermeidung "sekundärer Datenquellen" wie Excel-Zwischentabellen ohne Audit Trail. Das Kalibrierzertifikat muss daher eindeutig erkenntlich machen, welche Rohdaten zugrunde lagen, wie diese verarbeitet wurden.

Für die Praxis lohnt sich ein Blick auf typische Problemstellen. Häufig sind Messunsicherheiten der Referenznormale nicht korrekt berücksichtigt, Umgebungseinflüsse wie Temperatur und Feuchte werden unterschätzt, oder die Kalibrierung erfolgt nicht am tatsächlichen Einsatzort sowie nicht gemäß des tatsächlichen Einsatzzwecks, obwohl dieser das Messergebnis beeinflusst. Kalibriert werden muss immer die gesamte Messkette vom Messfühler bis zur Anzeige. Daher sind auch die vom Lieferanten eines Messfühlers gelieferten Kalibrierungen nicht ausreichend, sofern es sich um analoge Sensorik handelt und keine digitale Umwandlung des Messwertes innerhalb der Messkette vorhanden ist.

Zusammenfassung

Zusammengefasst ist die GMP-gerechte Kalibrierung kein isolierter Prozess, sondern Teil eines integrierten Qualitätsmanagements. Erforderlich sind SOPs, die die Kalibrierung systemisch als auch die Durchführung beschreiben, rückführbare Referenzen, qualifiziertes Personal und die GMP-gerechte Dokumentation der Kalibrierung. Somit wird sichergestellt, dass GMP-Inspektionen bestanden werden und Messwerte belastbar sind was entscheidend zur Sicherstellung der Qualität pharmazeutischer Prozesse und Produkte beiträgt.

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