Wenn "nicht eindeutig" keine Antwort ist: Was zwei Warning Letter der FDA über Ursachenanalyse und CAPA aussagen

Zwei aktuelle Warning Letters der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) verdeutlichen eine immer wiederkehrende Schwachstelle in pharmazeutischen Qualitätssystemen: Die Untersuchung wird als abgeschlossen betrachtet, bevor das Unternehmen genau geklärt hat, was wirklich passiert ist, das gesamte Produktrisiko bewertet und CAPAs umgesetzt hat.

Die Warning Letter, die an die Fresenius Medical Care AG & Co. KGaA in Deutschland und an Jabil Inc. in den USA gerichtet waren, führen beide Verstöße gegen 21 CFR 211.192 an, da unerklärliche Abweichungen, Fehler oder die Nichteinhaltung von Spezifikationen nicht gründlich untersucht wurden. In beiden Fällen kritisierte die FDA zudem die damit verbundenen Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) als unzureichend. Die zugrunde liegenden Vorfälle waren unterschiedlich: undichte Dialysebeutel im Fall Fresenius und Bedenken hinsichtlich der Sterilität sowie der Umgebungsüberwachung im Fall Jabil. Die Botschaft der FDA war jedoch einheitlich: Eine plausible Erklärung ist nicht zwangsläufig die eigentliche Ursache, und ein angepasstes Verfahren ist nicht zwangsläufig eine wirksame CAPA.

Fresenius: Eine Häufung von Beschwerden, eine fehlerhafte Risikobewertung und unzureichende Maßnahmen

In ihrem Warning Letter an Fresenius beschrieb die FDA eine im August 2025 eingeleitete Untersuchung als Reaktion auf eine Häufung von Beschwerden über undichte Beutel bei einer Dialyselösung. Die Untersuchung umfasste letztendlich 35 Beschwerden, die etwa 156 Beutel aus mehreren Chargen betrafen. Fresenius führte die Undichtigkeiten auf "durch den Druck verursachte Löcher" zurück.

Die Kritik der FDA richtete sich nicht nur auf den vermuteten Fehlermechanismus, sondern auch darauf, wie das Risiko bewertet und wie die Untersuchung in Maßnahmen umgesetzt wurde. Obwohl die Risikomanagement-Matrix von Fresenius den potenziellen Schaden identifizierte und die höchste Schweregradstufe empfahl, stufte das Unternehmen den Vorfall auf die niedrigste Schweregradstufe ein und bezeichnete den potenziellen Schaden als "Sachschaden".

Die FDA listet mehrere Begründungen, die für die Entscheidung angeführt wurden, darunter die Produktkennzeichnung, die die Anwender anwies, die Beutel zu überprüfen, die Erwartung, dass Undichtigkeiten vor der Behandlung leicht erkannt würden, sowie die Annahme, dass austretende Flüssigkeit sich in der Umhüllung sammeln würde. Nach der Inspektion berichtete Fresenius jedoch, dass bei einer erneuten Untersuchung eines Teils einer Charge Perforationen im Primärbehälter festgestellt wurden, ohne dass sich nennenswerte Mengen an Flüssigkeit in der Umhüllung befanden. Die FDA erklärte, dies zeige den Fehler in der Annahme, dass Anwender undichte Einheiten durchweg erkennen könnten.

Die FDA erklärte, dass die Entscheidung, die betroffenen Chargen nicht zurückzurufen, Patienten potenziell nicht sterilen Arzneimitteln aussetzte. Das Unternehmen bewertete den Vorfall neu, beschloss, die betroffenen Chargen zurückzurufen, und überarbeitete sein Verfahren, sodass bekannte und potenzielle Gefahren im Rahmen von Risikobewertungen berücksichtigt werden.

Die FDA erachtete die Reaktion dennoch als unzureichend, da sie keine ausreichenden Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) enthielt, um die Erkennung undichter Einheiten während der Herstellung zu verbessern und deren Freigabe und Vertrieb zu verhindern.

Die FDA fordert nun eine umfassende, unabhängige Bewertung der Grundursachen für undichte Beutel sowie CAPA-Maßnahmen zur Behebung der identifizierten Ursachen, wie beispielsweise den Austausch der derzeitigen Drucktechnologie. Diese Forderungen zeigen, dass die FDA nicht nur ein überarbeitetes Beschwerdeverfahren erwartete, sondern dass die Untersuchung sich auf die Prozesse, Anlagen, Kontrollen und die Lebenszyklusvalidierung erstrecken würde, die die Integrität der Beutel gewährleisten.

Jabil: Unbekannte Grundursache und wiederkehrende Pilznachweise

Der Warning Letter an Jabil betraf die Auftragsfertigung steriler Injektionspräparate. Die FDA führte einen unzureichend untersuchte Abweichung bei der Sterilitätsprüfung sowie wiederkehrende Pilznachweise in einem Abfüllbereich der Klasse ISO 5 (Grade A) an.

Die FDA stellte fest, dass Jabil Ustilago spermophora in dem Medium identifiziert hatte, das mit einem fehlgeschlagenen Sterilitätstest für ein aseptisch abgefülltes Injektionspräparat in Verbindung stand. In der Untersuchung von Jabil wurde die Grundursache als "undetermined" (ungewiss, nicht eindeutig) vermerkt. Die FDA hielt diese Schlussfolgerung für unzureichend, da die Untersuchung mögliche Wege, über die Pilze in die klassifizierten Bereiche gelangen könnten, nicht gründlich geprüft hatte.

Die FDA identifizierte dabei selbst konkret potenzielle Wege, die einer Bewertung bedürfen, darunter:

• Risiken durch Personal- und Materialfluss;
• Risiken durch die Klima- und Lüftungsanlage; und
• unzureichende Desinfektion.

Obwohl Jabil die Charge zurückwies, stellte die FDA fest, dass die Untersuchung keine angemessenen CAPA-Maßnahmen umfasste. Die FDA würdigte die von Jabil bekundete Absicht, die Anforderungen an die Untersuchung zu verschärfen, eine rückwirkende Überprüfung durchzuführen und die Strategie zur Kontaminationskontrolle der Anlage zu überprüfen. Die FDA erachtete die Reaktion jedoch als unzureichend, da sie nicht speziell auf die Untersuchung des Sterilitätsversagens einging.

Die FDA beschrieb zudem mehrere Pilznachweise im Zusammenhang mit einer aseptischen Verarbeitung und stellte fest, dass die Untersuchung mögliche Ursachen nicht angemessen bewertet habe, darunter auch die Frage, ob der Schimmelpilz während der Abfüllvorgänge eingeschleppt wurde. Das Produkt wurde ohne ausreichende Untersuchung freigegeben.

Auch bei anderen Abweichungen stellte die FDA Mängel bei den Untersuchungen, unzureichende CAPA-Maßnahmen sowie abgeschlossene Untersuchungen ohne Umsetzung robuster CAPA-Maßnahmen fest.

Jabil verpflichtete sich, die Verfahren zu überarbeiten, routinemäßige Trendanalysen einzuführen und die Untersuchungen zu verstärken. Die FDA erachtete diese Antwort als unzureichend, da sich Jabil weiterhin auf Schlussfolgerungen zur Produktauswirkung stützte, ohne Kontaminationsquellen ausreichend anzugehen.

Die FDA betont in diesem Zusammenhang eine wichtige Unterscheidung: Verfahrensaktualisierungen und Schulungen allein beheben keine systemischen Mängel, die es ermöglichten, dass mangelhafte Untersuchungen unentdeckt von der Aufsicht der Qualitätsabteilung fortbestanden.

Die FDA fordert nun eine unabhängige Bewertung des Gesamtsystems von Jabil zur Untersuchung von Abweichungen, Fehlern, Beschwerden und OOS-Ergebnissen sowie eine unabhängige Bewertung und einen Maßnahmenplan für das CAPA-Programm.

Die gemeinsame Erkenntnis: Die Qualität der Untersuchung bestimmt die Qualität der CAPA

Die beiden Schreiben zeigen, warum die Ursachenanalyse (Root Cause Analysis, RCA) und CAPA nicht als getrennte administrative Schritte behandelt werden können. Ist die Untersuchung zu eng gefasst, wird in der Regel auch die CAPA zu eng gefasst sein. Ist die Risikobewertung falsch, können auch die Dringlichkeit und der Umfang der Maßnahmen falsch sein.

Die Botschaft an die Hersteller ist klar: Untersuchen Sie das gesamte Risiko, hinterfragen Sie Annahmen, verfolgen Sie wiederkehrende Signale über Zeit und Systeme hinweg und ergreifen Sie Maßnahmen, die den ursächlichen Mechanismus angehen. Ist die Grundursache nicht ermittelt, muss die Untersuchung dennoch eine gründliche Bewertung plausibler Ursachen und eine wissenschaftlich fundierte Kontrollstrategie nachweisen. Wird eine CAPA-Maßnahme umgesetzt, muss ihre Wirksamkeit nachgewiesen werden.

Anmerkung der Redaktion: In den Warning Letter der FDA werden die Inspektionsergebnisse der Behörde sowie die regulatorischen Erwartungen zum Zeitpunkt der Ausstellung beschrieben. Leser sollten die vollständigen Schreiben sowie jegliche nachfolgende Korrespondenz der FDA konsultieren, um den aktuellen Stand der beschriebenen Sachverhalte zu erfahren.