Welche Informationen liefert ein CEP?

Das Certificate of Suitability (CEP) eines Wirkstoffs bestätigt, dass dessen Qualität der in der entsprechenden Monographie des Europäischen Arzneibuchs beschriebenen Qualität entspricht. Das CEP stellt den unmittelbaren Bezug zur Arzneibuchmonographie her und wird vom Arzneimittelhersteller im Rahmen eines Zulassungsverfahrens als Bestandteil der Informationen über den Wirkstoff bei den Zulassungsbehörden eingereicht. Der Halter des CEPs, der Wirkstoffhersteller, ist verantwortlich für dessen Beantragung und den gesamten Lebenszyklus des Dokuments; die ausstellende Behörde ist das EDQM in Straßburg.

Welche Informationen sind nun einem CEP zu entnehmen bzw. welche Angaben muss ein Wirkstoffhersteller liefern, der ein CEP beantragt? Um hier alle Unklarheiten zu beseitigen, hat das EDQM unlängst ein "Public Document" mit dem prägnanten Titel "How to read a CEP" veröffentlicht. Diese Guideline erläutert Geltungsbereich, Inhalt und Änderungsmanagement eines CEPs sowie die Gründe, die zu dessen Stilllegung oder Entzug führen. Das Dokument ist für CEP-Halter und Zulassungsinhaber gleichermaßen von großem Nutzen, da es Klarheit schafft über die notwendigen inhaltlichen Details eines CEP.

Nachfolgend die wichtigsten Punkte der EDQM-Guideline in Kurzform:

Akzeptanz, Geltungsumfang und Arten von CEPs

  • CEPs werden von den 38 Mitgliedstaaten der Arzneibuch-Konvention sowie einer Reihe anderer Länder (Australien, Südafrika, Saudi-Arabien etc.) anerkannt. Die Akzeptanz von CEPs geht also weit über die Mitgliedstaaten der EU hinaus.
  • Es können CEPs für chemische Wirkstoffe (chemical CEPs) , pflanzliche Wirkstoffe (Herbal CEPs) und CEPs zum TSE-Risiko (TSE CEPs) ausgestellt werden. Darüber hinaus gibt es folgende Kombi-CEPs: "chemical" + Sterilität, "chemical" + TSE und "chemical" + TSE + Sterilität. Biologische Wirkstoffe sind vom Zertifizierungsverfahren ausgeschlossen und erhalten kein CEP.

    Ein CEP ist kein GMP-Zertifikat und ist auch kein Ersatz dafür. Allerdings muss der Antragsteller eines CEPs bestätigen, dass der betreffende Wirkstoff GMP-konform hergestellt wird.

Inhaltliche Angaben in einem CEP (chemical CEP)

  • Untertitel (optional): z.B. Partikelgröße, polymorphe Form, "steril", pyrogenfrei" etc. Das EDQM kann die Genehmigung eines Untertitels für das CEP auch verweigern, wenn die Datenlage nicht ausreicht.
  • Angaben zu folgenden Standorten: CEP-Halter, Herstellers des Wirkstoffs, der/die Hersteller von Zwischenstufen, Standorte für Sterilisation, Mikronisation, Mahl- und Siebvorgänge, Gefriertrocknung, falls nicht inhouse hergestellt.
  • Verunreinigungen: Generell berücksichtigt das EDQM für die Ermittlung der Grenzwerte die Darreichungsform und maximale Tagesdosis (MDD) des Arzneimittels, in dem der Wirkstoff enthalten ist. 
    Folgende Kategorien von Verunreinigungen werden unterschieden:
    - verwandte Verbindungen
    - nicht spezifizierte Verunreinigungen
    - genotoxische/mutagene Verunreinigungen
    - Restlösemittel
    - Denaturierungsmittel
    - Reste von Metallkatalysatoren, Reagenzien/Element-Verunreinigungen
    Bei der Bearbeitung eines CEP-Antrags richtet sich das EDQM nach der Darreichungsform des Arzneimittels, in dem der Wirkstoff verarbeitet wird und legt auf der Grundlage der maximalen Tagesdosis (MDD) Grenzwerte für die Verunreinigungen fest, die nicht über die Arzneibuchmonographie kontrolliert werden. Für genotoxische/mutagene Verunreinigungen und Restlösemittel werden für die Grenzwert-Ermittlung die Bestimmungen der ICH Leitlinien M7 bzw. Q3C berücksichtigt. Für metallische Verunreinigungen werden die Leitlinie ICH Q3D und das Public Document Implementation of ICH Q3D in the Certification Procedure des EDQM zugrunde gelegt.
    Wichtiger Hinweis: Das EDQM bewertet nicht die Übereinstimmung der CEP-Antragsunterlagen mit ICH Q3D. Dies erfolgt durch die Zulassungsbehörde im Rahmen des Arzneimittel-Zulassungsverfahrens, bei dem das CEP eingereicht wird.
  • Behältnis und Verschluss-System: Sowohl Primär- als auch Sekundär-Packmaterialien werden im CEP beschrieben.
  • Weitere Qualitätskriterien: die Mindest-Qualität für Wasser für einen Wirkstoff einer oralen Darreichungsform ist Trinkwasser. Die Angabe der Wasserqualität erscheint auf dem CEP jedoch nur dann, wenn für den Wirkstoff ein spezieller Reinheitsgrad (z.B. steril) beansprucht wird. Auch die mikrobiologische Qualität wird nur dann bewertet, wenn die Arzneibuchmonographie spezielle Anforderungen dafür enthält.
  • Retest-Periode: Die Angabe einer Retest-Periode im CEP ist nicht notwendig, wenn diese in der Arzneibuchmonographie auch nicht genannt ist und der Wirkstoff der Monographie entspricht. Ist dies nicht der Fall, legt das EDQM nach Bewertung der Stabilitätsdaten, die der CEP-Antragsteller einreichen muss, einen Retest-Zeitraum fest, der dann auf dem CEP erscheint.
  • Komponenten tierischen oder menschlichen Ursprungs, die bei der Wirkstoffherstellung eingesetzt werden: Der CEP-Antragsteller muss angeben, ob im Herstellprozess des Wirkstoffs solche Substanzen zum Einsatz kamen. Ist das der Fall, wird dies auf dem CEP vermerkt. Auch hier bewertet das EDQM nicht die Virussicherheit; dies ist Sache der Zulassungsbehörde. Gleichwohl jedoch wird bei Komponenten tierischer Herkunft das TSE-Risiko abgeschätzt und hierfür ein zusätzliches separates TSE-CEP ausgestellt (der Wirkstoff erhält ein "Doppel-CEP").

Des weiteren beschreibt das "How to read a CEP"-Dokument die inhaltlichen Angaben für folgende CEP-Typen:

  • CEP für ein Wirkstoff-Gemisch (API-mix); dabei handelt es sich um Wirkstoffe, denen zur Stabilisierung ein Hilfsstoff zugemischt wird.
  • CEP für einen sterilen Wirkstoff; ein solches "Steril-CEP" wird nie als "stand-alone"-Dokument erstellt sondern immer zusammen mit einem "chemical CEP" ("Doppel-CEP").
  • CEP für einen pflanzlichen Wirkstoff; seit Mai 2012 erhalten diese CEPs das Wirkstoff-Extrakt-Verhältnis (Drug Extract Ratio, DER) als Untertitel.
  • TSE-CEP; bei Wirkstoffen mit potentiellem TSE-Risiko. Ein solches CEP kann einen Untertitel mit Hinweis auf den Herstellprozess erhalten (z.B. für Gelatine).

Zwei weitere Kapitel über die Revision und Erneuerung von CEPs sowie die Suspendierung (zeitweise Stilllegung) und Aberkennung von CEPs beschließen das "How to read a CEP"-Dokument.

Das "How to read a CEP"-Dokument enthält viele Klarstellungen und Querverweise auf ICH- bzw. EMA-Leitlinien. Es bietet damit wichtige und nützliche Orientierungshilfen für CEP-Antragsteller und CEP-Halter.

Quelle: EDQM Public Document "How to read a CEP".

 

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