Welche GMP-Anforderungen gelten für Stabilitätsstudien in der pharmazeutischen Industrie?

Stabilitätsstudien liefern die wissenschaftliche Basis, um zu beurteilen, wie sich die Qualität eines Wirkstoffs oder Arzneimittels unter dem Einfluss äußerer Faktoren wie Temperatur, Feuchtigkeit und Licht über die Zeit hinweg verändert. Sorgfältig konzipierte und systematisch durchgeführte Stabilitätsprogramme sind dabei unverzichtbar – sowohl im Hinblick auf regulatorische Anforderungen als auch für ein wirksames Lebenszyklusmanagement und belastbare, risikobasierte Entscheidungsprozesse.

Regulatorische Grundlagen

In der Europäischen Union sind Stabilitätsstudien zunächst im EU-GMP-Leitfaden Teil I und Teil II verankert.

Kapitel 6 ("Qualitätskontrolle“) des EU-GMP-Leitfadens Teil I enthält die zentrale regulatorische Verankerung für Stabilitätsprogramme:

• schriftliches Stabilitätsprogramm
• Festlegung von Lagerbedingungen
• geeignete Testintervalle
• laufende Trendanalyse

Zudem ist ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm (On-Going Stability Program) verpflichtend, um die Stabilität vermarkteter Produkte kontinuierlich zu überwachen. Dieses Programm stellt sicher, dass die einmal im Zulassungsverfahren festgelegte Haltbarkeit im Routinebetrieb weiterhin gerechtfertigt ist.

Für Wirkstoffe gilt ergänzend Teil II des EU-GMP-Leitfadens, insbesondere

• Kapitel 11.5 Stabilitätsprüfung von Wirkstoffen
• Kapitel 11.6 Festlegen von Verfalls- und Wiederholungsprüfungsdaten
• Kapitel 17.5 Stabilität

Hier ist vorgeschrieben, dass für Wirkstoffe Retest-Daten oder Verfalldaten auf Basis geeigneter Stabilitätsstudien festgelegt werden müssen.

Ein weiterer regulatorisch relevanter Aspekt in der EU betrifft die technische Infrastruktur. Stabilitätskammern unterliegen grundsätzlich den Anforderungen des Anhang 15 zum EU-GMP Leitfaden (Qualifizierung und Validierung). Sie müssen qualifiziert (DQ, IQ, OQ, PQ), regelmäßig requalifiziert und kontinuierlich überwacht werden. Werden Stabilitätsdaten elektronisch erfasst oder ausgewertet, greifen zusätzlich die Anforderungen aus Anhang 11 zum EU-GMP Leitfaden (Computergestützte Systeme).

In den Vereinigten Staaten bildet der Code of Federal Regulations (CFR) die maßgebliche Rechtsgrundlage, wobei besonders relevant sind:

• 21 CFR 211.166 – Stability Testing
• 21 CFR 211.137 – Expiration Dating

§211.166 schreibt ein schriftliches Stabilitätsprogramm vor, das Lagerbedingungen, Prüfintervalle und geeignete analytische Methoden definiert. Die Methoden müssen stabilitätsanzeigend sein, also Veränderungen im Produkt zuverlässig erkennen können. §211.137 regelt die Festlegung von Verfalldaten und verlangt eine wissenschaftliche Begründung auf Basis valider Stabilitätsdaten.

Auch von der WHO wurden im Zusammenhang mit Stabilitätsstudien relevante Dokumente veröffentlicht. Zu nennen sind hier:

• Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2: Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
• Technical Report Series 1010, 2018, Annex 10: WHO guidelines on stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products

ICH – Internationale Harmonisierung

Durch die ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) Guidelines wurden  Stabilitätsanforderungen zwischen EU, USA und Japan harmonisiert. Die ICH-Leitlinien sind zwar formal keine Gesetze, werden jedoch in den beteiligten Regionen regulatorisch implementiert und sind damit faktisch verbindlich.

Aktuell sind folgende Dokumente gültig:

• ICH Q1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products
• ICH Q1B – Photostability Testing of New Drug Substances and Products
• ICH Q1C – Stability Testing for New Dosage Forms
• ICH Q1D – Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products
• ICH Q1E – Evaluation of Stability Data

Biotechnologische Produkte erfordern besondere Beachtung. Hier gelten zusätzlich die Anforderungen aus ICH Q5C.

• ICH Q5C – Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products

Die zentrale und grundlegende Leitlinie für Stabilitätsprüfungen ist ICH Q1A(R2). Sie definiert die Standardlagerbedingungen für Langzeit-, Zwischen- und beschleunigte Studien, beschreibt das grundlegende Studiendesign und legt fest, welche Mindestdatensätze für neue Wirkstoffe und Fertigarzneimittel zum Zeitpunkt der Zulassung vorliegen müssen. Darüber hinaus enthält sie Vorgaben zur Festlegung von Haltbarkeit und Lagerhinweisen sowie zur Anzahl der einzuschließenden Chargen.

Ergänzend regelt ICH Q1B die Prüfung der Lichtstabilität. Diese Leitlinie beschreibt die Expositionsbedingungen, die erforderliche Lichtmenge sowie die Bewertung von Primär- und Sekundärverpackungen im Hinblick auf ihren Schutz vor Licht. Sie stellt sicher, dass lichtempfindliche Wirkstoffe oder Produkte entsprechend gekennzeichnet oder geschützt werden.

Für neue Darreichungsformen gilt zusätzlich ICH Q1C. Diese Leitlinie ergänzt die Anforderungen aus Q1A(R2), wenn bestehende Wirkstoffe in neuen Formulierungen oder Applikationsformen entwickelt werden. Dabei können – abhängig vom Entwicklungsstand – reduzierte oder angepasste Stabilitätsprogramme wissenschaftlich begründet werden.

Ein wichtiges Instrument zur Optimierung von Stabilitätsstudien ist ICH Q1D. Diese Leitlinie erlaubt unter bestimmten wissenschaftlichen Voraussetzungen reduzierte Prüfdesigns wie Bracketing- oder Matrixing-Ansätze. Ziel ist es, den Prüfumfang zu verringern, ohne die Aussagekraft der Stabilitätsdaten zu gefährden. Voraussetzung ist stets eine fundierte Risikobewertung und eine nachvollziehbare Begründung im Zulassungsdossier.

Die statistische Auswertung von Stabilitätsdaten wird in ICH Q1E beschrieben. Dort werden insbesondere die Anwendung linearer Regressionsmodelle zur Bestimmung der Haltbarkeit sowie die Voraussetzungen für eine Extrapolation über den tatsächlich beobachteten Zeitraum hinaus erläutert. Die Leitlinie definiert Kriterien zur Bewertung signifikanter Trends und beschreibt, unter welchen Bedingungen eine Zusammenfassung von Daten mehrerer Chargen zulässig ist.

Entwurf der ICH Q1

Am 11. April 2025 wurde der Entwurf der ICH Q1 Guideline "Stability Testing of Drug Substances and Drug Products" veröffentlicht.

Die neue Leitlinie stellt eine umfassende Überarbeitung und Zusammenführung der bisherigen ICH-Guidelines Q1A bis Q1F sowie Q5C dar. Sie erweitert den Geltungsbereich auf sowohl synthetische als auch biologische Wirkstoffe und Arzneimittel - einschließlich Impfstoffen, Gentherapien und Kombinationspräparaten - und führt ein Stabilitätsmanagement über den gesamten Produktlebenszyklus ein, das sich an den Prinzipien der ICH Q12 orientiert.

Der Entwurf berücksichtigt sämtliche Klimazonen und soll die weltweite Harmonisierung weiter vorantreiben. Darüber hinaus können die Prinzipien in der klinischen Entwicklung sowie bei Referenzmaterialien angewendet werden. Wie bei allen neuen ICH-Leitlinien und Revisionen spielen die Quality-by-Design und Risikobewertungsprinzipien (ICH Q8 bis Q11) eine wesentliche Rolle bei Entscheidungen, Begründungen und Alternativen zur Stabilitätsstrategie.

Umsetzung in die Praxis

Jede Stabilitätsstudie basiert auf einem genehmigten Protokoll, das Produktbeschreibung und Chargennummer, Verpackungssystem, Lagerbedingungen (z.B. 25°C/60% r.F., 30°C/65% r.F., 40°C/75% r.F.), Prüfzeitpunkte, Analysenparameter (z.B. Gehalt, Abbauprodukte, Wassergehalt, pH-Wert), Akzeptanzkriterien und Verantwortlichkeiten enthält. Das Protokoll wird üblicherweise von der Qualitätskontrolle erstellt und von der Qualitätssicherung genehmigt.

Stabilitätskammern müssen qualifiziert sein, regelmäßig kalibriert werden, kontinuierlich überwacht werden (Temperatur & Feuchte) und über ein Alarmsystem verfügen. Sie sollten gegen Stromausfall abgesichert sein bzw. es sollten Vorkehrungen für einen Ausfall der Kammer getroffen werden.

Alle eingesetzten Prüfmethoden müssen validiert sein.

Nach der Zulassung ist mindestens eine Produktionscharge pro Jahr in das fortlaufende Stabilitätsprogramm aufzunehmen.

Empfehlungen für GMP-Schulungen

Für Unternehmen bzw. für Personen, die Stabilitätsprüfungen planen, durchführen und bewerten, als auch für Verantwortliche und für Mitarbeiter der Qualitätssicherung und der Zulassung in der pharmazeutischen Industrie empfehlen sich u.a. folgende Schulungsthemen:

• Grundlagen ICH Q1A–Q1E
• Praktische Durchführung von Stabilitätsstudien
• Statistische Auswertung von Stabilitätsdaten
• OOS/OOT-Management
• On-Going Stability und PQR-Verknüpfung
• Stabilitätsstudien für Biologika