Welche Anforderungen bestehen für die Prüfung auf Impurities (Verunreinigungen) in der pharmazeutischen Industrie?

In der pharmazeutischen Industrie ist der Umgang mit Verunreinigungen, insbesondere die Kontrolle über geeignete analytische Verfahren und die Berichtspflicht (Reporting) klar geregelt. Die hauptsächlichen Anforderungen sind in denLeitlinien ICH Q3A(R2) und Q3B(R2) formuliert.
Danach muss der pharmazeutische Hersteller die folgenden Vorgaben erfüllen.

Reporting und Kontrolle von Abbauprodukten

Eine der zentralen Anforderungen besagt, dass alle während der Herstellung und Stabilitätsprüfung beobachteten Abbauprodukte systematisch erfasst und bewertet werden müssen.

Dabei ist insbesondere gefordert:

• die systematische Erfassung aller relevanten Abbauprodukte aus Herstellung und Lagerung
• die Berücksichtigung möglicher Abbaupfade, einschließlich Interaktionen mit Hilfsstoffen und Verpackungsmaterialien
• der Vergleich von Entwicklungs- und Produktionschargen, um Veränderungen im Verunreinigungs-Profil zu erkennen
• die Begründung für Ausschlüsse (z. B. wenn Verunreinigungen nicht als Abbauprodukte klassifiziert werden)

Ein zentraler Bestandteil ist die Anwendung von Schwellenwerten (thresholds):

• Reportingschwelle
• Identifizierungsschwelle
• Qualifizierungsschwelle

Diese Schwellenwerte sind abhängig von der maximalen Tagesdosis und definieren, ab wann:

• eine Verunreinigung berichtet werden muss,
• strukturell identifiziert werden muss und
• toxikologisch bewertet werden muss.

Besonders wichtig: Alle Abbauprodukte oberhalb der Identifizierungsschwelle müssen identifiziert werden, sofern dies technisch möglich ist.
Zusätzlich wird gefordert:

• die Entwicklung spezifischer analytischer Methoden für potenziell toxische Verunreinigungen, auch unterhalb der Schwellenwerte
• eine wissenschaftliche Begründung für alternative Schwellenwerte (z. B. bei Besonderheiten in der Herstellung)

Insgesamt ergibt sich ein risikobasierter Ansatz, bei dem Patientensicherheit und Produktqualität im Mittelpunkt stehen.

Analytische Verfahren

Die Anforderungen an analytische Verfahren für die Bewertung von Verunreinigungen sind wie folgt festgelegt:
Alle analytischen Methoden müssen:

• validiert sein (gemäß ICH Q2(R2),
• für den vorgesehenen Zweck geeignet sein,
• speziell selektiv/spezifisch für Abbauprodukte sein, d. h. sie müssen fähig sein
  - Abbauprodukte
  - Wirkstoff
  - Prozessverunreinigungen
  - Hilfsstoffe
  klar voneinander zu trennen.

Ferner muss die Bestimmungsgrenze (LOQ) unterhalb/gleich des Reporting-Schwellenwerts sein.

Für die Dokumentation gilt Folgendes:

• Alle Peaks in Chromatogrammen müssen gekennzeichnet und erklärt werden.
• Unterschiede zwischen Entwicklungsmethoden und kommerziellen Methoden müssen erläutert werden.

Insgesamt fordert die Leitlinie ICH Q3B(R2) hochentwickelte, robuste und nachvollziehbare analytische Verfahren als Grundlage der Kontrolle von Verunreinigungen.