Was versteht man unter Good Engineering Practice in der pharmazeutischen Industrie?

Good Engineering Practice (GEP) ist das Fundament der pharmazeutischen Anlagentechnik. Gutes Engineering ist für jede funktionierende Produktionsumgebung unverzichtbar, insbesondere auch für alle Anlagen im GMP-Umfeld.

GEP umfasst die gesamte Auslegung der Anlage, die Konstruktion, den Bau, die Inbetriebnahme und die Instandhaltung der Anlage. Eine GEP- konforme Anlage ist die Voraussetzung für GMP, ersetzt aber GMP nicht. Nur Anlagen, die GEP-Grundsätze erfüllen, ermöglichen GMP. GEP selbst basiert auf dem Stand der Technik.

GMP-Anforderungen und GEP-Standards

GMP als gute Herstellungspraxis ist gesetzlich vorgeschrieben und wird von den Pharma-Behörden überwacht. Gefordert werden funktionierende, qualifizierte und dokumentierte Systeme. Fokus bei GMP ist die Sicherstellung der Produktqualität, der Sicherheit und Wirksamkeit der Produkte für den Patienten. GEP beschäftigt sich mit den technischen Systemen und sorgt dafür, dass diese technisch sinnvoll konstruiert, beschafft und installiert werden. Fehler bei GEP führen zwangsläufig zu Problemen in der Qualifizierung, im späteren Betrieb und bei der Instandhaltung. Während GMP vorschreibt, was im regulierten Umfeld gewährleistet sein muss, beschreibt GEP, wie technische Systeme geplant, gebaut und betrieben werden sollten. GEP ist damit kein regulatorisches Konstrukt, sondern ein jahrzehntelang gewachsener "Good Practice-Standard" aus Ingenieurwesen, Normen, Herstellerrichtlinien und Erfahrungen der Industrie. Immer mehr Betriebe verstehen GEP als strategisches Werkzeug: Je sauberer und konsistenter GEP in der frühen Projektphase umgesetzt wird, desto schlanker und robuster wird später die Qualifizierung.

Im Gegensatz zu GMP ist GEP nicht gesetzlich geregelt, aber eng an technische Standards wie ISO- und VDI-Normen, GAMP 5, ISPE Good Practice Guides und damit an den aktuellen Stand der Technik angelehnt. Explizit genannt werden können hier der ISPE Good Practice Guide: Good Engineering Practice sowie der frei verfügbare Equipment Design Guide der ECA , welcher Anforderungen an das Anlagendesign beschreibt. Der Übergang zwischen GMP und GEP ist hier fließend. Beispielsweise werden hier zur Einhaltung von GMP-Anforderungen (wie z.B. "gute Reinigbarkeit von Anlagen") GEP-seitig technische Möglichkeiten genannt.

Im Engineeringprozess beginnt GEP bereits in der Konzeptphase mit der Erstellung klarer User Requirements Specifications (URS), einer strukturierten Risikobetrachtung, der Auswahl geeigneter Technologien, Werkstoffe und Lieferanten sowie nachvollziehbaren technischen Spezifikationen. Die URS ist gleichzeitig GEP- und GMP-Dokument. Der EU GMP Annex 15  fordert die URS als erstes GMP-Dokument. Bereits in dieser frühen Phase muss die Risikominimierung für die Produktqualität in das Anlagendesign miteingebaut werden. Natürlich kann, firmenabhängig, der Begriff URS auch weiter gefasst werden und es können auch GEP-Aspekte in der URS untergebracht werden.

Die technische Projektabwicklung sollte dokumentiert, strukturiert und standardisiert sein - etwa durch Design Reviews, Funktionsbeschreibungen, P&IDs bzw. R&I-Fließbilder, Kalibrierkonzepte, Automatisierungsarchitekturen und Hygienic Design.

Testen in GEP

Eine besondere Rolle im GEP spielen in diesem Zusammenhang Factory Acceptance Test (FAT) und Site Acceptance Test (SAT). Der FAT findet beim Hersteller statt und dient dazu, Maschinen und Anlagen vor Auslieferung unter kontrollierten Bedingungen zu prüfen. Welche Prüfungen im Einzelnen durchgeführt werden, wird normalerweise vertraglich vereinbart. Typischerweise umfasst er Funktionsprüfungen, Sicherheitschecks, Softwaretests und die Verifikation gegen die URS und technischen Spezifikationen. Ein gut durchgeführter FAT identifiziert technische Fehler, reduziert Nacharbeiten vor Ort und verkürzt die Inbetriebnahme. Der SAT dagegen findet am Aufstellungsort statt und überprüft, ob die Anlage im finalen Umfeld - inklusive Versorgungsmedien, Gebäudetechnik und Automatisierung - ordnungsgemäß funktioniert. Beide Schritte gelten als klassische GEP-Aktivitäten: Sie sichern die technische Funktionsfähigkeit, sind aber noch nicht Teil der GMP-Qualifizierung. Allerdings können Ergebnisse aus FAT und SAT in die Qualifizierung übernommen werden, um doppelte Test zu vermeiden. Möglich wird dies, wenn das Vorgehen bereits im Qualifizierungsplan so vorgesehen ist und sowohl die Durchführung als auch Dokumentation GMP-konform erfolgen. Allerdings gibt es auch Anlagen (z.B. Wirkstoffherstellung, HVAC-Anlagen) oder Katalogwaren, bei denen FAT/SAT wenig sinnvoll sind und deshalb nicht durchgeführt werden. 

Inbetriebnahme und Qualifizierung

Inbetriebnahme und Qualifizierung sollten klar voneinander abgegrenzt werden. Die Inbetriebnahme ist ein GEP-Prozess, bei dem die Anlage technisch getestet, justiert, parametrisiert und betriebsbereit gemacht wird. Sie dient der technischen Verifikation und wird entsprechend dokumentiert. Die Qualifizierung hingegen - bestehend aus URS, DQ, IQ, OQ und  PQ - ist ein GMP-Prozess, der nach Annex 15 nachweisen muss, dass die Anlage für den beabsichtigten Zweck geeignet ist und unter GMP-Bedingungen reproduzierbar funktioniert. Gute Inbetriebnahmeaktivitäten können (wie oben erwähnt) in Qualifizierungsaktivitäten integriert oder auf diese angerechnet werden, etwa im Rahmen eines integrierten C&Q-Modells gemäß ECA Good Practice Guide: Qualification and Validation (kostenlos im Mitgliederbereich der ECA-Website verfügbar) sowie ISPE Baseline: Commissioning & Qualification. Dadurch werden Doppelprüfung vermieden und der Qualifizierung beschleunigt. Die genauen Anforderungen an die Übernahme sind im Annex 15 verbindlich vorgegeben.

GMP- und GEP-Dokumente

GEP-Dokumente und GMP-Dokumente unterscheiden sich in ihrem Zweck und damit auch in der Art und Tiefe ihrer Dokumentation. GEP-Dokumente stammen aus dem technischen Engineering und dienen in erster Linie dazu, eine Anlage sicher zu planen, zu bauen und in Betrieb zu nehmen. Sie folgen technischen Standards und umfassen technische Spezifikationen, R&I-Fließbilder, Funktionsbeschreibungen, Softwaredesign, FAT- und SAT-Protokolle oder technische Prüfberichte. Diese Dokumente müssen richtig, vollständig, nachvollziehbar und aktuell sein, aber sie unterliegen noch nicht den strengen Anforderungen an Datenintegrität und formale Kontrolle, wie sie im GMP-Bereich gelten. Unterschriftenregelungen, Audit Trails oder eine dokumentierte Freigabestruktur sind im GEP-Umfeld meist einfacher gehalten.

GMP-Dokumente hingegen erfüllen regulatorische Zwecke und müssen deshalb besonders hohen Ansprüchen genügen. Sie müssen nicht nur technisch korrekt sein, sondern auch nachweisbar den Anforderungen aus dem EU-GMP-Leitfaden, Annex 11, Annex 15 oder 21 CFR 211 entsprechen. Das betrifft insbesondere die formale Kontrolle: Versionierung, nachvollziehbare Änderungen, Audit Trails, kontrollierte Ablage, qualifizierte Übertragungswege, ALCOA+-Konformität und definierte Rollen für Erstellung, Prüfung und Freigabe. Wo GEP-Dokumente primär technische Funktionsfähigkeit darstellen, müssen GMP-Dokumente regulatorische Compliance und Produktsicherheit absichern.

Erfüllung der GMP-Anforderungen durch GEP

Ein anschauliches Beispiel dafür, wie GMP-Anforderungen durch Good Engineering Practice praktisch erfüllt werden, ist die Temperaturkontrolle im Autoklaven. GMP fordert nach Annex 1, dass Sterilisationsprozesse reproduzierbar unter kontrollierten Bedingungen ablaufen und dass Temperatur- und Drucksensoren über den gesamten Arbeitsbereich zuverlässig und kalibriert arbeiten. Damit diese regulatorischen Anforderungen später in der Qualifizierung nachgewiesen werden können, setzt GEP und GMP bereits im Engineering an: Im initialen URS-Dokument werden nicht nur die Anforderungen an die Prozessparameter genannt, sondern auch die Risiken für Fehlfunktionen minimiert. Als Folge wird der Autoklav wird so spezifiziert, konstruiert und dokumentiert, dass eine Qualifizierung überhaupt möglich ist - etwa durch das Design der Kammer, geeignete Temperatur- und Drucksensoren, nachvollziehbare Automatisierungskonzepte, vollständige technische Spezifikationen und ausreichend Messports für Qualifizierungssensoren.

Im FAT beim Anlagenhersteller und im SAT vor Ort wird die Anlage anschließend funktional geprüft, wodurch technische Fehler früh erkannt und behoben werden. Die Inbetriebnahme sorgt dafür, dass alle Abläufe, Sicherheitseinrichtungen und Medienanschlüsse korrekt funktionieren. Erst auf dieser Basis kann die Qualifizierung zeigen, dass der Autoklav GMP-gerecht arbeitet, da sämtliche technischen Funktionen stabil und reproduzierbar sind.

GEP nach der Inbetriebnahme

GEP endet jedoch nicht mit der Inbetriebnahme. Im laufenden Betrieb umfasst es Wartungsstrategien, Ersatzteilmanagement und eine Konsistenzprüfung der technischen Dokumentation. Auch hier gilt: Stabilität und Reproduzierbarkeit im GMP-Betrieb sind nur erreichbar, wenn die technische Basis sauber strukturiert und gemanagt ist. In der Regel ist die pharmazeutische Qualitätssicherung nicht in GEP-Abläufe involviert, die in Eigenverantwortung der Ingenieurtechnik durchgeführt werden.

Fazit

Zusammengefasst ist Good Engineering Practice das technische Rückgrat einer GMP-konformen Produktion bzw. Technik. Sie schafft die Voraussetzungen dafür, dass Anlagen qualifiziert und technisch robust, sicher und effizient betrieben werden können.

Bitte beachten Sie in diesem Zusammenhang auch die verfügbaren Seminare zu technischen Fragestellungen im GMP-Umfeld.