Was versteht man unter einer Kontaminationskontrollstrategie (Contamination Control Strategy - CCS) in Anlehnung an den Annex 1 des EU GMP Leitfadens

1. Hintergrund

Für Hersteller pharmazeutischer Produkte wie Arzneimittel, Impfstoffe etc. und ihre Zulieferer stellt jede Art von Kontamination, die zu Produkt- oder Produktionsverlusten führt, ein erhebliches Risiko dar. Kontaminationen mit Fremdpartikeln wie z.B. ein Fall mit Metallpartikeln, schädlichen Chemikalien wie z.B. Ethylenglykol oder Diethylenglykol oder Mikroorganismen, z. B.  Burkholderia-cepacia-Komplex (BCC)  können neben den reinen Kosten für verworfene Produkte und verlorenen Produktionszeiten auch weitreichendere Folgen haben. Geschädigte Patienten mit Regressansprüchen, Rückrufe bis hin zu Lieferengpässen bei einzelnen Arzneimitteln oder Gruppen von Arzneimitteln sind weitere mögliche Konsequenzen.

2. Forderungen

Gemäß der geltenden Richtlinien sollten Hersteller ihre Produktionsanlagen, -ausrüstung und -prozesse so gestalten und ein Qualitätsrisikomanagement (QRM) implementieren, dass eine angemessene Kontaminationskontrolle gewährleistet ist und Kontaminationen minimiert oder erkannt werden. Da die Maßnahmen verschiedene Phasen eines Herstellungsprozesses betreffen und oft in die Zuständigkeit verschiedener Abteilungen fallen (z. B. Qualitätskontrolle, Qualitätssicherung, Herstellung oder sogar Technik), wurde in der Vergangenheit nicht immer sichergestellt, dass die im Prozess gewonnenen Daten, z. B. aus den ursprünglichen Qualifikationen von Geräten und Validierungen von Prozessen, aus Prozesskontrollen und aus dem laufenden Umgebungsmonitoring, miteinander verknüpft wurden. Besonders dann, wenn die Zuständigkeit Abteilungsübergreifend verankert war. Dies gilt auch für Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA), die aufgrund von Abweichungen und Trendanalysen ergriffen wurden, jedoch nur abteilungsspezifisch erfolgten und weder in eine Strategie für eine ganzheitliche Betrachtung integriert waren noch Informationen an benachbarte Verantwortungsbereiche weitergegeben wurden. Häufig fehlten eine Verknüpfung aller kritischen Kontrollpunkte über die verschiedenen Zuständigkeiten hinweg und die Bewertung der Wirksamkeit aller Kontrollen (Design, Verfahren, Technologie und Organisation).
Eine solche ganzheitliche Betrachtung wird jedoch im Annex 1 (2022) des EU GMP Leitfadens für Partikel-, mikrobiologische- und Pyrogenkontamination vorgeschlagen.

3. Anspruch im Annex 1

Anhang 1 (2022) "Herstellung steriler Arzneimittel" befasst sich mit der anspruchsvollen Herausforderung der Kontaminationskontrolle bei einer Vielzahl steriler Produkttypen:

• Fertige Darreichungsformen, Fertigprodukte oder Arzneimittel
• Wirkstoffe, aktive Inhaltsstoffe oder Arzneimittelwirkstoffe
• Hilfsstoffe
• Primärverpackungsmaterialien

Anders als der Titel vermuten lässt, befasst sich Anhang 1 nicht nur mit dem Status "steriler" Produkte. Er enthält auch Leitlinien bzw. Empfehlungen für Produkte, die nicht steril sein sollen:

"Einige der Grundsätze und Leitlinien, wie z. B. die Strategie zur Kontaminationskontrolle, die Gestaltung der Räumlichkeiten, die Klassifizierung von Reinräumen, die Qualifizierung, Validierung, Überwachung und die Bekleidung des Personals, können jedoch zur Unterstützung der Herstellung anderer Produkte herangezogen werden, die nicht steril sein sollen, wie bestimmte Flüssigkeiten, Cremes, Salben und biologische Zwischenprodukte mit geringer Keimbelastung, bei denen jedoch die Kontrolle und Reduzierung der Kontamination durch Mikroben, Partikel und Endotoxine/Pyrogene als wichtig erachtet wird."

Im Allgemeinen stützt sich Anhang 1 stark auf die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements, enthält jedoch andererseits spezifische und explizite Anforderungen, z.B. eine CCS zu entwickeln.
Die Absicht von Anhang 1 kann so verstanden werden, dass eine übergreifende Kontaminationskontrolle sichergestellt werden soll, wobei der Ansatz und der Detaillierungsgrad der Art des Prozesses und des Produkts angemessen sein sollten. Je nach Prozess- und Produkttyp kann die Absicht von Anhang 1 als angemessener Ansatz zur Sicherstellung folgender Punkte verstanden werden

• Sterilitätssicherung
• Kontrolle der biologischen Belastung / geringe biologische Belastung (Bioburden)
• Kontrolle von Pyrogenen / Endotoxinen
•  Kontrolle von Fremdpartikeln

Die Kontrolle der chemischen Zusammensetzung bzw. der "Detection" von chemischen Verunreinigungen unterliegt häufig, getrennt von der klassischen Kontaminationskontrolle, im Bereich der analytischen Qualitätskontrolle Diese überprüft die Spezifikation von Ausgangsmaterialien, Wirkstoffen und des Endproduktes.

4. Der ECA Guide "How to Develop and Document a Contamination Control Strategy"

Eine CCS-Task-Force der ECA, bestehend aus Experten von Industrie, Labor und dem regulatorischen Umfeld, hat sich unter anderem damit auseinandergesetzt, wie eine CCS aussehen könnte und welche Inhalte Bestandteil sein könnten. Aus den Erkenntnissen wurde ein Leitfaden für die Praxis erstellt. Das Dokument der ECA CCS Task Force fast das wie folgt zusammen:

"Kontaminationskontrollstrategie (CCS) - Eine Reihe geplanter Kontrollen für Mikroorganismen, Endotoxine/Pyrogene und Partikel, die auf dem aktuellen Verständnis des Produkts und des Prozesses basieren und die Prozessleistung und Produktqualität sicherstellen. Die Kontrollen können Parameter und Eigenschaften in Bezug auf Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Arzneimittelwirkstoffe und -komponenten, Betriebsbedingungen von Anlagen und Geräten, In-Prozess-Kontrollen, Spezifikationen für Fertigprodukte sowie die damit verbundenen Methoden und Häufigkeit der Überwachung und Kontrolle umfassen.
Zusätzliche Elemente potenzieller Kontaminationsquellen (z. B. Viren, Kreuzkontamination), die identifiziert werden, sollten entsprechend den Bedingungen und Anforderungen des jeweiligen Unternehmens in die CCS aufgenommen werden. "

Der Annex 1 definiert dabei, dass eine solche Strategie zur Kontaminationskontrolle auch regelmäßig überprüft und gegebenenfalls aktualisiert werden muss. Was die Inhalte angeht, ist das nicht im Detail im Annex 1 festgelegt, aber es empfiehlt sich, die generelle Struktur des Annex 1 zu Grunde zu legen was die Erstellung einer CCS erleichtert. Auch der Leitfaden der ECA folgt dieser Struktur:

 "2.5 Die Entwicklung des CCS erfordert fundierte technische und prozessbezogene Kenntnisse. Mögliche Kontaminationsquellen sind mikrobielle und zelluläre Rückstände (z. B. Pyrogene, Endotoxine) sowie Partikel (z. B. Glas und andere sichtbare und nicht sichtbare Partikel).
 Zu den Elementen, die in einem dokumentierten CCS berücksichtigt werden sollten, gehören (unter anderem):
I.    Auslegung der Anlage und der Prozesse einschließlich der zugehörigen Dokumentation.
II.  Räumlichkeiten und Ausrüstung.
III. Personal.
IV. Versorgungsanlagen.
V. Rohstoffkontrollen - einschließlich Kontrollen während des Prozesses.
VI. Produktbehälter und Verschlüsse.
VII. Zulassung von Lieferanten - z. B. Lieferanten wichtiger Komponenten, Sterilisation von Komponenten und Einwegsystemen (SUS) sowie  kritische Dienstleister.
VIII. Management ausgelagerter Aktivitäten und Verfügbarkeit/Übertragung kritischer Informationen zwischen den Parteien, z. B. bei vertraglich vereinbarten Sterilisationsdienstleistungen.
IX. Prozessrisikobewertung.
X. Prozessvalidierung.
XI. Validierung von Sterilisationsprozessen.
XII. Vorbeugende Wartung - Wartung von Geräten, Versorgungsanlagen und Räumlichkeiten (geplante und ungeplante Wartung) nach einem Standard, der sicherstellt, dass kein zusätzliches Kontaminationsrisiko besteht.
XIII. Reinigung und Desinfektion.
XIV. Überwachungssysteme - einschließlich einer Bewertung der Machbarkeit der Einführung wissenschaftlich fundierter, alternativer Methoden, die die Erkennung von Umweltkontaminationen optimieren.
XV. Präventionsmechanismen - Trendanalyse, detaillierte Untersuchung, Ermittlung der Grundursache, Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) und die Notwendigkeit umfassender Untersuchungsinstrumente.
XVI. Kontinuierliche Verbesserung auf der Grundlage der aus den oben genannten Punkten gewonnenen Informationen. "

Es ist dabei zu beachten, dass diese Auflistung nur Überschriften und Schlüsselwörter enthält, jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit hat. Einzelne Punkte spielen für bestimmte Firmen vielleicht keine Rolle, dafür können aber andere Aspekte sind dafür aber von Bedeutung wie z.B.

• Schädlingsbekämpfung
• Virussicherheit (z. B. zufällige Erreger)

Es ist festzuhalten, dass eine CCS immer individuell für jedes Unternehmen erstellt werden muss.
Der ECA CCS Guide bietet dabei Hilfestellung und stellt ein Template zur Erstellung einer CCS zur Verfügung, das individuell angepasst werden kann. Er kann nach Registrierung kostenfrei auf der ECA Foundation Seite heruntergeladen werden: https://www.eca-foundation.org/news/ccs-task-force-issues-new-guideline.html

4. Literatur und Quellen:

1. World Health Organisation, Full List of WHO Medical Product Alerts

2. U.S. Food&Drug Administration, Recalls, Market Withdrawls & Safety Alerts, Recall of Diocto Liquid and Diocto Syrup Manufactured By PharmaTech, LLC Due to Possible Product Contamination

3. European Commission, Eudralex Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines

4. EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines, Annex 1, Manufacture on Sterile Medicinal Products (fully applicable 25.08.2025),

5. GMP News "ECA veröffentlicht Contamination Control
Strategy Leitfaden", 14.02,2022, https://www.gmp-navigator.com/gmp-news/eca-veroeffentlicht-contamination-control-strategy-leitfaden

6. ECA Contamination Control Tasl Force Update, 20.07.2022, https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/eca-contamination-control-strategy-guide-updated

7. ECA - Contamination Control Strategy Guide - Online Training Recording, https://www.gmp-compliance.org/training/gmp-course-conference/recording-the-eca-contamination-control-strategy-guide-how-to-use

8. Pharma Technologie Journal, Gute Hygiene Praxis, 3. Überarbeitete und erweiterte Auflage, Editio Cantor Verlag

9. Hygiene in der Arzneimittelproduktion, Michael Rieth und Norbert Krämer, Wiley-VCH

Eine Auswahl von Seminaren und Kursen zum Thema Kontaminationskontrolle finden Sie auch unter https://www.gmp-navigator.com/seminare/gmp-seminare-nach-thema/gmp-seminare-allgemeine-mibi-themen