Was versteht man unter Betriebs- und Personalhygiene in GMP Umfeld?

Unter Betriebs- und Personalhygiene in der Arzneimittelherstellung versteht man im Kern alle organisatorischen, baulichen/technischen und personenbezogenen Maßnahmen, die Kontaminationen (mikrobiologisch, partikulär, chemisch (Impurities und Cross Contamination) verhindern und damit Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels schützen. Die Anforderungen sind ein zentraler Baustein der Guten Herstellungspraxis (GMP).

1. Personalhygiene (was ist gemeint?)

Der Mensch ist eine der häufigsten Kontaminationsquellen in reinen Produktionsbereichen. Von ihm können sowohl partikuläre als auch mikrobiologische Kontaminationen der Umgebung als auch des Arzneimittels verursacht werden. Zum einen ausgehend von seiner ständigen mikrobiologischen Flora auf der Haut und im Darm, zum anderen durch zeitweise erhöhte mikrobiologische Belastungen, z. B. bei Erkrankungen. Die Personalhygiene umfasst Regeln und Maßnahmen, die möglichst sicherstellen, dass Mitarbeiter nicht zur Kontaminationsquelle werden - insbesondere in Reinräumen/bei aseptischen Tätigkeiten.

Rahmen der Personalhygiene:

• Gesundheitsstatus & Meldepflichten: In der Regel erfolgt eine Eingangsuntersuchung durch den Werksarzt. Darüber hinaus erfolgt die Schulung zum Umgang mit ansteckenden Krankheiten, Wunden, Hautinfektionen; ggf. resultierenden Tätigkeits-/Zutrittsbeschränkungen. Dabei ebenfalls zu berücksichtigen sind frische Tattoos und Piercings
• Hygieneverhalten: Dazu gehören z. B. Händehygiene (korrektes Waschen und desinfizieren der Hände / Handschuhdesinfektion), Verbot von Essen/Trinken/Rauchen in kontrollierten Bereichen, kein Schmuck/Make-up/Parfüm (je nach Bereich), Verhalten zur Partikelminimierung - also Bewegungsminimierung, langsames Bewegen - Verhalten bei Niesen/Husten und Umgang mit Verletzungen/Wunden (s.o.)
• Schutz- und Reinraumkleidung (Gowning): Dies betrifft zonenbezogene, geeignete, qualifizierte Bekleidung inkl. der Wechsel-/Reinigungsregeln; korrekte Ankleideprozeduren; Handschuhe, Masken, Haarschutz, ggf. Brillen/Visiere. Konkrete Vorgaben zum Ein- und Ausschleusen mit Abwurf der Bekleidung und Einmalmaterialien (danach wichtig: Qualifiziertes waschen und gegebenenfalls sterilisieren der Bekleidung (Aufbereitung)
• Zutrittsregelungen: Es dürfen nur autorisierte/geschulte Personen in die Reinräume gelangen. Es muss klare Besucherregeln, Regelungen für Fremdpersonal (Reinigung, Techniker etc.) geben
• Schulung & Qualifizierung: GMP- und Hygieneschulungen erfolgen initial und wiederkehrend, in aseptisch produzierenden Bereichen zusätzlich zu aseptischen Grundtechniken: Qualifizierung in einer Abfüllsimulation (aseptic process simulation/APS). Themen in den Schulungen sind z. B.  Mikrobiologie-Grundlagen, (Ein- und Ausschleusen inkl. Gowning-Qualifizierung für kritische Bereiche (RRK A/B), Reinigung- und Desinfektion, Umgang mit Gefahrstoffen (Reinigungs- und Desinfektionsmitteln) für das Reinigungspersonal. Wichtig: Auch Fremdpersonal wie externe Reinigungskräfte, Servicetechniker etc. müssen geschult sein

2. Betriebshygiene (was ist gemeint?)

Der Begriff Betriebshygiene beschreibt/umfasst die hygienische Auslegung und den hygienischen Betrieb von Räumen, Anlagen, Material- und Personenflüssen - damit die Umgebung das Produkt nicht verunreinigt. Kontaminationen durch produktberührende Oberflächen, Luft, Partikelabrieb oder Schädlinge sind nur einige Beispiele für mögliche Kontaminationsquellen im Betrieb.

Inhalte der Betriebshygiene:

• Hygienisches Design von Räumen & Ausrüstung: Dazu gehören z. B. Anforderungen an die Oberflächen wie Reinigbarkeit, geeignete Materialien (Beständigkeit gegenüber Abrieb, Reinigung- und Desinfektionsmitteln, keine Abgabe von Chemikalien), Trennung von Bereichen/Prozessen (Zonenkonzept)., z. B. zur Vermeidung von Kontaminationsverschleppung/Kreuzkontamination
• Reinigungs- und Desinfektionsprogramme: Das Programm beinhaltet definierte SOPs, festgelegte Reinigungsmittel/Desinfektionsmittel, Frequenzen für die Durchführung, Verantwortlichkeiten, Wirksamkeitsnachweise durch den Hersteller und für Bereiche die unter den Annex 1 fallen gegebenenfalls eine Desinfektionsvalidierung (Nachweis gegen Referenzkeine und Hausisolate auf den verwendeten Oberflächen in den anzuwendenden Konzentrationen)
• Kontaminationskontrollmaßnahmen: Dazu gehören: Reinraumzonenkonzept mit festgelegten Material- und Personenflüssen, Schleusen für Material und Personal, Druckkaskaden, gerichteter Luftführung/HVAC, Reinraumzonenklassifizierung, Umgebungs- und Personalmonitoring.
• Schädlingsmonitoring & Abfallmanagement: Klar geregelte Entsorgung, auch von kritischen Substanzen und Abfällen, Pest Control Programm zur Vermeidung von Eintrag/Ansiedlung von Schädlingen wie Insekten, Nager etc.
• Versorgungssysteme für Medien: z. B. Wasserqualitäten (PW/WFI), Dampf, Gase - inkl. deren Monitoring.
• Materialtransfer: Risikominimierung durch Materialschleusen mit definierten Erholzeiten, Nutzung von Mehrfachverpackungen, Desinfektionsschleusen und Durchreicheautoklaven etc.

3. Regulatorischer Rahmen

In der Praxis sind Anforderungen zur Betriebs- und Personalhygiene meist in folgenden Dokumenttypen verankert:

• Gesetze/Verordnungen (DE): Die Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft (AMWHV) als zentrale deutsche GMP-Verordnung die EU Verordnungen in deutsches Recht überträgt und das  Arzneimittelgesetz (AMG)
• GMP-Leitlinien: EU-GMP Guide Part 1(v. a. Kapitel 2 und für sterile Produkte Annex 1). Zu Grunde liegen dabei folgende Verordnungen der EU:
   - Richtlinie 2001/83/EG (Artikel 47): Dies ist die grundlegende EU-Richtlinie für Humanarzneimittel, die den GMP-Leitfaden für die Herstellung und Einfuhr vorschreibt.
   - Richtlinie (EU) 2017/1572: Diese ergänzt die Richtlinie 2001/83/EG im Hinblick auf die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis.
   - Verordnung (EU) 2019/6: Dies ist die Grundlage für veterinärmedizinische Arzneimittel.

4. Betriebliche Umsetzung und Kontaminations Kontroll Strategien

In der Regel fallen seit Inkrafttreten des aktuellen Annex 1 des EU GMP Leitfadens alle diese Maßnahmen unter das übergeordnete System einer Strategie zur Kontaminationskontrolle (Contamination Control Strategy (CCS)), die diese abteilungsübergreifend verbindet und harmonisiert. Sie soll sicherstellen, dass über verschiedene Zuständigkeiten hinweg (Qualitätssicherung, Qualitätskontrolle, Produktion, Technik, etc.) keine Lücken entstehen. Unter eine CCS fallen alle Maßnahmen, die eine mikrobiologische, partikuläre und Endotoxin Kontamination verhindern: z. B  Hygienepläne/-SOPs, Reinigungs- und Desinfektionspläne, Gowning-Anweisungen, Schulungspläne, Monitoringpläne (werden bei Inspektionen gegen die o. g. Regeln geprüft), etc. sowie die Maßnahmen zur Umsetzung.
Die Forderung ist zwar im Annex 1 für die sterile Herstellung aufgehängt, lässt sich aber auch für nicht sterile Produktionsbereiche adaptiert übernehmen. Das betont auch der Annex 1 selbst, dass viele der dort genannten Prinzipien auch auf nicht sterile Bereiche übertragbar sind.

5. Relevante Leitlinien und Literatur

5.1. Betriebshygiene:

• AMWHV (Deutschland): setzt GMP-Verpflichtungen für Arzneimittel/Wirkstoffe um; zentrale Stellen sind u. a. § 4 Personal sowie § 5 Betriebsräume und Ausrüstungen (und das QM-System).
• EU-GMP-Leitfaden (EudraLex, Volume 4): enthält die detaillierten GMP-Kapitel (u. a. Personal, Räume/Equipment, Produktion) als EU-weit maßgebliche Auslegung.
• Für den US-Markt sind für Arzneimittel die Vorgaben des Code of Federal Regulations (CFR), Title 21, Teile 210 und 211 relevant. Interpretiert werden die Vorgaben in den Guidances for Industry der Food and Drug Administration (FDA)
•  VDI 2083 Reinraumtechnik, Blatt 1, Blatt 9.2
• Wallhäußers Praxis der Sterilisation, Desinfektion, Aseptik und Konservierung,  Axel Kramer und Ojan Assadian, Thieme
• Pharmaceutical Microbiological Quality Assurance and Control, David Roesti und Marcel Goverde, Wiley
• USP <1072> Disinfectants and Antiseptics (derzeit in Überarbeitung)

5.2. Personalhygiene:

• EU-GMP-Leitfaden, Teil I, Kapitel 2 "Personal" (enthält explizite Anforderungen zu Hygiene, Kleidung, Schulung, Gesundheitsaspekten).
• Für sterile Herstellung besonders: EU-GMP Annex 1 "Manufacture of Sterile Medicinal Products" (u. a. Anforderungen zu Anzahl Personal im Reinraum, Gowning, Verhalten).
• US cGMP 21 CFR 211.28 "Personnel responsibilities" fordert u. a. saubere, geeignete Kleidung und hygienische Praktiken.
• Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice
• Pharma Technologie Journal, Gute Hygiene Praxis, 3. Überarbeitete und erweiterete Auflage, Editio Cantor Verlag
• Hygiene in der Arzneimittelproduktion, Michael Rieth und Norbert Krämer, Wiley-VCH

Darüber hinaus finden Sie hier eine Auswahl von relevantren Seminaren zum Thema Personal- und Betriebshygiene.