Was sind "komplexe Herstellungsprozesse"? Eine aktuelle Antwort der EMA

Die Änderungsverordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Europäischen Kommission regelt das Verfahren für die Änderung von bestehenden Arzneimittelzulassungen. Die "Ausführlichen Leitlinien zu den verschiedenen Kategorien von Änderungen", die in der konsolidierten Version im August 2013 im Europäischen Amtsblatt veröffentlicht wurden, erläutern die Auslegung und Anwendung dieser Änderungsverordnung.
Obwohl die "Ausführlichen Leitlinien" recht detailliert eine Vielzahl von Szenarien möglicher Änderungen beschreiben, gibt es doch Formulierungen in dem Guidelinetext, die wegen ihrer Unschärfe einer Präzisierung bedürfen. Einen solchen Fall hat die EMA nun in einer kürzlich erfolgten Aktualisierung ihrer Frage-Antwort Sammlung "Quality of medicines questions and answers: Part 1" aufgegriffen und mittels eines Statements konkretisiert.

Es geht um den Begriff "komplexe Herstellungsprozesse", der in zwei Szenarien verwendet wird, denen der Änderungstyp II zugeordnet ist (zu finden in den "Ausführlichen Leitlinien" S. 40ff) :

• Austausch oder Hinzufügung eines Herstellungsstandorts für einen Teil oder die gesamte Herstellung des Fertigerzeugnisses(Guideline-Änderungscode B.II.b.1)
  ...
  c) Standort, an dem mit Ausnahme der Chargenfreigabe, der Chargenkontrolle und der Sekundärverpackung alle Schritte zur Herstellung biologischer/ immunologischer Arzneimittel bzw. zur Herstellung von Darreichungsformen in komplexen Herstellungsprozessen erfolgen.
  
• Änderung der Chargengröße (einschließlich der Chargengrößenspannen) des Fertigerzeugnisses (Guideline-Änderungscode B.II.b.4)
  ...
  d) Die Änderung bezieht sich auf alle anderen Darreichungsformen, die mit einem komplexen Verfahren hergestellt werden.

Die EMA präzisiert nun diesen Begriff folgendermaßen:

• Guideline-Änderungscode B.II.b.1: Komplexe Herstellungsprozesse sind dann gegeben, wenn das Verständnis für den Zusammenhang zwischen Qualitätsmerkmalen des Arzneimittels und seiner in-vivo Wirksamkeit fehlt. Dies ist häufig bei innovativen Arzneimittel wie z.B. Produkten der Nanomedizin der Fall.
• Guideline-Änderungscode B.II.b.4: Komplexe Herstellungsprozesse sind solche, die einen oder mehrere Teilschritte beinhalten, bei denen ein Scale-up zu Problemen führen kann. 

Bei beiden Szenarien wird die Zulassungsbehörde von Fall zu Fall entscheiden. Reicht der Antragsteller die Änderung als Typ IB ein, muss er eine stichhaltige Begründung dafür liefern, dass der Herstellungsprozess nicht "komplex" ist. Allerdings kann die Behörde im Zweifelsfall die Änderung zu einem Typ II hochstufen. Daher empfiehlt die EMA, dass der Antragsteller vor Einreichung der Änderung die Sachlage mit der Behörde abklärt.