Was sind die GMP Anforderungen für ATMPs?

Was sind ATMPs und wie können diese klassifiziert werden?

Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) sind Arzneimittel für neuartige Therapien, die sich grundlegend von klassischen chemisch-synthetischen Arzneimitteln unterscheiden. Sie basieren auf Gen-, Zell- oder Gewebematerial und greifen tief in biologische Prozesse ein. Die rechtliche Definition von ATMPs findet sich in Artikel 2 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 in Verbindung mit Teil IV des Anhangs I der Richtlinie 2001/83/EG. Danach werden drei Hauptkategorien unterschieden:

• Gentherapeutika (Gene Therapy Medicinal Products, GTMP)
• somatische Zelltherapeutika (Somatic Cell Therapy Medicinal Products, sCTMP) 
• Tissue-Engineered Products (TEP)

Gentherapeutika enthalten oder bestehen aus rekombinanter Nukleinsäure (DNA oder RNA), die in den menschlichen Körper eingebracht wird, um eine genetische Sequenz zu regulieren, zu ersetzen, hinzuzufügen oder zu löschen. Die therapeutische Wirkung beruht unmittelbar auf der Nukleinsäure oder ihrem Expressionsprodukt. Somatische Zelltherapeutika enthalten oder bestehen aus Zellen oder Geweben, die manipuliert wurden oder nicht homolog verwendet werden und deren Wirkung pharmakologisch, immunologisch oder metabolisch vermittelt wird. Tissue-Engineered Products hingegen dienen der Regeneration, Reparatur oder dem Ersatz von Gewebe; hier steht die strukturelle oder funktionelle Wiederherstellung im Vordergrund. Wesentlich für die Abgrenzung sind die Kriterien der "substanziellen Manipulation" sowie die "nicht-homologe Verwendung".

Die wissenschaftliche Klassifizierung erfolgt auf Antrag des Sponsors einer Klinikstudie durch die EMA unter Beteiligung des Committee for Advanced Therapies (CAT) gemäß Artikel 17 VO 1394/2007. Nationale Behörden wie das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) übernehmen Beratung und Überwachung im nationalen Kontext. Die vom PEI erstellte Entscheidungslogik verdeutlicht, dass zunächst geprüft wird, ob ein biologisches Arzneimittel vorliegt, und ob darin rekombinante Nukleinsäure enthalten ist oder ob Zellen substanziell manipuliert wurden bzw. nicht homolog eingesetzt werden. Diese strukturierte Bewertung ist in der Praxis essenziell, da von der Klassifizierung sowohl das Zulassungsverfahren als auch die anzuwendenden GMP-Vorgaben abhängen. Eine fehlerhafte Klassifizierung kann erhebliche regulatorische Konsequenzen haben. Während dies im EU-Kontext primär zulassungs- und aufsichtsrechtliche Folgen hat, haben in den USA vergleichbare Fehlbewertungen zu FDA Warning Letters geführt. Eine globale Harmonisierung der Klassifizierung besteht nicht.

Rechtlicher Hintergrund, kritische Herstellung und Freigabe

Rechtliche Grundlage für ATMPs ist unteranderem die Verordnung (EG) Nr. 1394/2007, die seit 2007 in Kraft und seit 30. Dezember 2008 anwendbar ist. Sie ergänzt die Richtlinie 2001/83/EG und schafft ein harmonisiertes, EU-weit unmittelbar geltendes Regelwerk für Zulassung, Überwachung, Pharmakovigilanz und Marktüberwachung. Für die technische Ausgestaltung des Zulassungsdossiers (Module 3-5) wurde die Richtlinie 2009/120/EG erlassen. GMP-rechtlich ist insbesondere EudraLex, Volume 4, Part IV maßgeblich - die eigenständige EU-GMP-Leitlinie spezifisch für ATMPs.

Part IV stellt kein isoliertes Parallelregime dar, sondern ist integraler Bestandteil des EU-GMP-Leitfadens.Die  Spezialisierung trägt der Besonderheit Rechnung, dass ATMPs häufig nicht im industriellen Umfeld, patientenspezifisch, in sehr kleinen Chargen und unter zeitkritischen Bedingungen hergestellt werden. Der GMP-Ansatz folgt daher dem Gedanken des Risk-Based Approach der EU Richtlinie 2009/120 i. Das Prinzip der "Proportionalität" spielt eine zentrale Rolle: Validierung, Qualifizierung und Dokumentation müssen dem Risiko für Qualität und Patientensicherheit angemessen sein. Die Durchführung der Risikoanalysen erfolgt gemäß dem Quality Risk Management (QRM) der ICH Q9.

In der Praxis erfordert die Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung menschlicher Zellen, Gewebe oder Blutbestandteile ein integriertes Qualitätssystem, das sowohl die Anforderungen des EU-GMP-Regelwerks als auch die spezialgesetzlichen Vorgaben des Gewebe- und Blutrechts berücksichtigt. Neben der chargenbezogenen Rückverfolgbarkeit nach GMP sind spender- und empfängerbezogene Traceability-Systeme gemäß Richtlinie 2006/86/EG bzw. 2005/61/EG zu implementieren. Der Single European Code (SEC) ist - vorbehaltlich spezifischer Ausnahmen - für Gewebe- und Zellpräparate verpflichtend anzuwenden. Mit Inkrafttreten der SoHO-Verordnung (EU) 2024/1938 wird sich dieser regulatorische Rahmen künftig harmonisieren und erweitern. Die Übergangsphase wird erhebliche organisatorische Anpassungen erfordern, insbesondere im Bereich Traceability und Qualitätssysteme.

Ein weiterer GMP-Schwerpunkt liegt auf den Ausgangsmaterialien, insbesondere bei viralen Vektoren. Diese sind für viele Gentherapien und CAR-T-Produkte essenziell. Obwohl sie biologischen Ursprungs sind, ist die praktische Umsetzung der GMP-Anforderungen in vorgelagerten Herstellungsschritten nicht vollständig harmonisiert und wird risikobasiert bewertet. Ihre Herstellung unterliegt aber grundsätzlich den GMP-Anforderungen gemäß Part II bzw. Part IV des EU-GMP-Leitfadens. Die ATMP-Hersteller tragen die Verantwortung, ein angemessenes GMP-Niveau beim Lieferanten sicherzustellen. Dies erfolgt typischerweise durch risikobasierte Audits, Lieferantenqualifizierung und wissenschaftlich fundierte Freigabestrategien. In Inspektionen bei ATMP-Herstellern liegt hier ein besonderer Fokus.

Die Herstellung selbst ist häufig aseptisch, da eine terminale Sterilisation bei lebenden Zellen, aber auch bei viralen oder nichtviralen Vektoren nicht möglich ist. Wenngleich die dafür relevanten Anforderungen im Part IV enthalten sind,  greifen einzelne Anforderungen des Annex 1  ergänzend. Gleichzeitig erlaubt der ATMP-Guide flexiblere Validierungsansätze, etwa die Durchführung einer begleitenden Validierung oder die Validierung verwandter Produkte, wenn Materialknappheit besteht. Auch die Reinigungsvalidierung kann von klassischen "health-based exposure limits" abweichen und stärker risikoorientiert erfolgen.

Besondere praktische Relevanz hat die Chargenfreigabe. Aufgrund kurzer Haltbarkeiten und patientenspezifischer Anwendungen kann eine Freigabe vor vollständigem Vorliegen aller QC-Ergebnisse in bestimmten Fällen zulässig sein, sofern ein robustes Risikomanagement etabliert ist. Ebenso ist unter streng definierten Bedingungen die Anwendung von OOS-Chargen denkbar, etwa bei autologen Therapien ohne therapeutische Alternative. Voraussetzung sind SOP-geregelte Verfahren, eine dokumentierte Risikoanalyse und eine ärztliche Begründung und Überwachung.

Schließlich ist zu beachten, dass auch ATMPs im Rahmen der sogenannten "Hospital Exemption" hergestellt werden können. Diese Produkte unterliegen zwar keiner zentralen EMA-Zulassung, müssen jedoch unter qualitätsäquivalenten GMP-Bedingungen hergestellt werden. Dies stellt insbesondere universitäre Einrichtungen vor die Herausforderung, industrielle GMP-Standards mit klinischer Flexibilität zu vereinen. Die Anforderungen an die Qualität der Produkte ist im Europäischen Arzneibuch beschrieben.

Zusammenfassend sind die GMP-Anforderungen für ATMPs durch zwei Kernelemente geprägt:

• eigenständiger, spezifisch angepasster GMP-Rahmen (Part IV in Verbindung mit Part I und Annexes)
• konsequent risikobasierter und proportionaler Ansatz zur Sicherstellung der Patientensicherheit

Für Hersteller bedeutet dies hohe regulatorische Komplexität, durch den risikobasierten Ansatz aber auch "Gestaltungsspielräume" - vorausgesetzt das Quality Risk Management ist wissenschaftlich fundiert, transparent dokumentiert und stets am Schutz des Patienten ausgerichtet.