Was sind die GMP Anforderungen an Prüfpräparate (IMPs)?

Einer der wichtigsten Schritte im Entwicklungsprozess eines Arzneimittels ist die klinische Prüfung. In diesem Zusammenhang kommt der Herstellung, Prüfung, Freigabe und Bereitstellung fehlerfreier Prüfpräparate eine große Bedeutung zu. Abgebrochene oder nicht verwertbare Studien führen zu erheblichen Entwicklungsmehrkosten und Zeitverlusten bei der Markteinführung des Präparats.

Die Einhaltung von GMP (Good Manufacturing Practice) bei der Herstellung, Verpackung und Kennzeichnung von Prüfpräparaten (Investigational Medicinal Products - IMPs oder auch Investigational New Drugs - INDs) ist daher von entscheidender Bedeutung für die Sicherstellung der Qualität eines Arzneimittels zur Anwendung am Menschen im Rahmen von klinischen Studien.

GCP - ICH E6 Leitlinie

Die ICH E6 Good Clinical Practice (GCP) Guideline legt fest, dass Prüfpräparate, die für den Einsatz in einer klinischen Prüfung bestimmt sind, gemäß den geltenden GMP-Standards hergestellt und in Übereinstimmung mit den Produktspezifikationen und dem Prüfplan gehandhabt werden. Es sollten Verfahren für die Handhabung, den Versand, die Lagerung, die Abgabe, die Rückgabe und die Vernichtung (oder alternativ die Entsorgung) des Prüfpräparats vorhanden sein. Der Sponsor sollte sicherstellen, dass das Prüfpräparat (inklusive Vergleichspräparat (Comparator) und Placebo) entsprechend dem Entwicklungsstadium des Prüfpräparats ausreichend charakterisiert ist, gemäß den geltenden GMP-Richtlinien hergestellt wird und in einer Weise codiert und gekennzeichnet ist, welche die Verblindung schützt. Darüber hinaus sollte die Kennzeichnung den geltenden gesetzlichen Anforderungen entsprechen. Das Prüfpräparat sollte so verpackt sein, dass eine Kontamination und nichtakzeptable Veränderungen während Transport und Lagerung verhindert werden. Der Sponsor sollte zudem akzeptable Lagertemperaturen, Lagerungsbedingungen (z. B. Schutz vor Licht) und die Haltbarkeit des Prüfpräparats, geeignete Rekonstitutionsflüssigkeiten und -verfahren sowie Vorrichtungen zur Produktverabreichung festlegen. Darüber hinaus sollte der Sponsor alle beteiligten Parteien (z. B. Monitore, Prüfer, Apotheker) über diese Festlegungen informieren.

GMP für IMPs - Annex 13 EU GMP Leitfaden

Mit der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 (Clinical Trials Regulation, CTR) wurde innerhalb der EU ein einheitlicher Rahmen für die Durchführung klinischer Studien am Menschen geschaffen. Mit der CTR wurde zudem die "Detailed Commission Guideline on Good Manufacturing Practice for investigational Medicinal Products" (GMP for IMPs) gültig. Sie wurde in den bisherigen Annex 13 zum EU GMP Leitfaden überführt. Die Kennzeichnungsanforderungen für Prüfpräparate befinden sich nun auch nicht mehr im Annex 13, sondern im Anhang VI der CTR.

Die Herstellung von Prüfpräparaten ist häufig komplexer als die bereits in Verkehr gebrachter Produkte, bedingt durch den Mangel an etablierten Routineverfahren, die Vielfalt von Studiendesigns und die sich daraus ergebenden Verpackungsdesigns sowie die häufige Notwendigkeit zur Randomisierung und Verblindung.

Ein Product Specification File (PSF) muss daher vorliegen, welcher alle Informationen enthält, die notwendig sind, um die genauen schriftlichen Anweisungen für Verarbeitung, Verpackung, Qualitätskontrolle, Chargenfreigabe und Versand eines klinischen Prüfpräparats auszuarbeiten, oder das auf Unterlagen verweist, in denen diese Informationen zu finden sind.

Eine Herstellungserlaubnis ist auch für Prüfpräparate (Herstellung und Import von Prüfpräparaten) notwendig. Die Herstellungserlaubnis muss die entsprechenden Tätigkeiten und Darreichungsformen umfassen (inkl. IMP-Herstellung, Abfüllung, Verpackung, Kennzeichnung / Aufmachung (inkl. Randomisierung / Verblindung). In der Praxis ist es aber (zumindest in D) häufig so, dass eine normale MIA auch die IMP-Herstellung abdecken kann, wenn sowohl zugelassene Arzneimittel und IMPs am Standort hergestellt werden. Die reine Rekonstitution (z. B. im Prüfzentrum vor Anwendung am Patienten) benötigt keine Herstellungserlaubnis, wenn sie unter den in Annex 13 festgelegten Bedingungen erfolgt. Eine Rekonstitution ist jedoch nur erlaubnisfrei, wenn sie keine Veränderung des Produkts über das vorgesehene Maß hinaus darstellt und gemäß Prüfplan/Anweisung erfolgt.

Wirkstoffe für klinische Prüfungen 19 (EU GMP Leitfaden Teil II, Kapitel 19)

Die GMP-Anforderungen für Wirkstoffe befinden sich in Kapitel 19 (Wirkstoffe zur Verwendung in klinischen Prüfungen) des EU GMP Leitfaden Teil II (Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials). Bei der Produktion von Wirkstoffen für klinische Prüfzwecke sollten angemessene GMP-Konzepte angewandt werden. Diese unterliegen aber weiterhin grundlegenden GMP-Prinzipien (z. B. Rückverfolgbarkeit, Dokumentation, Qualitätssicherung). Die Herstellungs- und Prüfverfahren sollten jedoch flexibel sein, um mit zunehmendem Wissen über den Prozess und dem Voranschreiten der klinischen Prüfung von vorklinischen zu klinischen Phasen Veränderungen zuzulassen. Erreicht die Arzneimittelentwicklung die Stufe, auf der der Wirkstoff für die Verwendung in Arzneimitteln für klinische Prüfungen produziert wird, sollten Hersteller gewährleisten, dass der Wirkstoff in geeigneten Anlagen mittels entsprechender Herstellungs- und Prüfverfahren hergestellt wird, um die Qualität des Wirkstoffs sicherzustellen.

Weitere Informationen, beispielsweise zu den Validierungsanforderungen in frühen Phasen, finden sich in den beiden EMA-Dokumenten "Requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning IMPs" und "Requirements for quality documentation concerning biological IMPs" in EudraLex Volume 10, sowie im Annex 7 der WHO "Good Manufacturing Practices for Investigational Products".

Besondere Anforderungen der FDA an die Herstellung und Prüfung von Prüfpräparaten

Die regulatorischen GMP-Anforderungen für die Herstellung von INDs finden sich in 21 CFR Part 210/211 und Part 312 (Investigational New Drug Application).

Die Besonderheiten für Prüfpräparate (im Vergleich zur EU) sind u.a.:

• Die Freigabe-Verantwortung liegt bei der "Quality Control Unit"
• Ein Verfalldatum ist nach 21 CFR 312.6 nicht allgemein als Standardkennzeichnungspflicht für IND-Produkte festgelegt.
• Die Herstellung von IMPs für Phase I muss nicht den GMP-Anforderungen nach CFR 211 entsprechen. Die FDA Guidance for Industry: CGMP for Phase 1 Investigational Drugs bietet eine Richtschnur für die FDA-konforme Prüfpräparateherstellung in Phase 1.
• Kindergesicherte Verpackungen sind gefordert ab klinischer Phase 2-4 für feste orale Darreichungsformen.
• Soweit ein Farbstoff nach US-Recht zertifizierungspflichtig ist, darf nur ein entsprechend zertifizierter Farbzusatz verwendet werden.
• Für IND-Arzneimittel gibt es spezifische Import-/Export-Regeln in 21 CFR 312.110.

Das EU-USA MRA zur Gegenseitigen Anerkennung von GMP-Inspektionen deckt aktuell klinische Prüfpräpate nicht ab.

Verpackung, Kennzeichnung und Verblindung (EU)

Besondere Herausforderungen bei der Herstellung von Prüfpräparaten im Vergleich zu kommerziellen Produkten, liegen häufig in der Verpackung, Randomisierung, Codierung, Verblindung, und der lückenlosen Rückverfolgbarkeit.

Anhang VI der CTR enthält die Kennzeichnungsanforderungen für Prüfpräparate. Bei noch nicht zugelassenen Produkten sind die Stabilitäts- und Haltbarkeitsstudien oft noch nicht abgeschlossen, und im Laufe der Entwicklungsphase ergeben sich neue Informationen über das Verfallsdatum des Prüfpräparats. Dies führt dazu, dass bereits ausgelieferte und für Patienten personalisierte Prüfpräparate nachträglich mit dem neuen Verfallsdatum gekennzeichnet werden müssen. Die geltenden Vorschriften verlangen eine neue Kennzeichnung sowohl auf der Innen- als auch auf der Außenverpackung, so dass bei einer Änderung auch die Packungen geöffnet werden müssen, um die Angaben auf der Innenverpackung zu aktualisieren. Häufige Aktualisierungen des Verfallsdatums auf der Primärverpackung von nicht zugelassenen Arzneimitteln, die in klinischen Prüfungen verwendet werden, können in bestimmten Fällen potenzielle Risiken für die Qualität und Sicherheit dieser Produkte darstellen (z. B. durch die Notwendigkeit, die Verpackung zu öffnen, wodurch Originalitätsverschlüsse aufgebrochen und die aus mehreren Lagen bestehenden Sets zerlegt werden müssen; oder auch durch eine längere Exposition gegenüber Licht oder höheren Temperaturen bei in dieser Hinsicht empfindlichen Arzneimitteln). Daher ist es in bestimmten Fällen angesichts der Art und des Ausmaßes des Risikos angemessen und verhältnismäßig, das Verfallsdatum auf der Primärverpackung wegzulassen, wenn eine Risikoabwägung dies rechtfertigt, die Informationen anderweitig verfügbar sind und die Patientensicherheit gewährleistet bleibt. Um diese Option im CTR-Rechtsrahmen umzusetzen, hat die EU-Kommission mit der Delegierten Verordnung 2022/2239 eine Änderung der CTR veröffentlicht.

Weitere Informationen, beispielsweise zu den Kriterien für ein Re-labeling während einer laufenden klinischen Studie, um das Expiry Date zu verlängern, finden sich in den beiden EMA-Dokumenten "Requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning IMPs" und "Requirements for quality documentation concerning biological IMPs" in EudraLex Volume 10.

Zweistufiges IMP-Freigabeverfahren (EU)

Gemäß der Vorlage für die IMP-Chargenfreigabe (Template for IMP Batch Release) ist der erste Schritt die Zertifizierung jeder Charge durch die Sachkundige Person (Qualified Person - QP) des Herstellers, Verpackers oder Importeurs gemäß der CTR, um sicherzustellen, dass die Bestimmungen der CTR und die in Artikel 12 (Verantwortlichkeiten der QP) der Delegierten Verordnung (EU) 1569/2017 festgelegten Bestimmungen eingehalten und dokumentiert wurden (inkl. Einhaltung von GMP). Der zweite Schritt ist die regulatorische Freigabe zur Verwendung des IMPs in einer klinischen Prüfung durch den Sponsor (d. h. die Überprüfung des Abschlusses der Chargenzertifizierung durch die QP (GMP) und der für die klinische Prüfung erforderlichen Genehmigungen (GCP) vor der Lieferung des Prüfpräparats an die klinische Prüfstelle). Beide Schritte sollten dokumentiert und im Clinical Trial Master File (TMF) festgehalten werden. Die Prüfpräparate sollten unter der Kontrolle des Sponsors bleiben, bis der Freigabeprozess abgeschlossen ist.

Lagerung und Transport von Prüfpräparaten

Es sollte sichergestellt werden, dass der Versand von Prüfpräparaten unter Bedingungen erfolgt, die Risiken minimieren, die die Qualität und Integrität des Produkts beeinträchtigen könnten. Dazu gehören die Sicherheit des Produkts (z. B. gegen Verfälschung, Manipulation oder Diebstahl), die Sicherstellung, dass die geltenden GDP-Grundsätze berücksichtigt werden, z. B. in Bezug auf die Dokumentation, den Transport (einschließlich der Auswahl des Behältnisses und der Verpackung, Qualifizierungs- und/oder Validierungsaktivitäten, Überwachung der Transportbedingungen) und ausgelagerte Tätigkeiten. Besondere Herausforderungen liegen häufig auch in sehr niedrigen Lager- und Transport-Temperaturen. Das USP Kapitel <1079.1> Storage and Transportation of Investigational Drug Products enthält u.a. Angaben zur Risikobewertung und Rückverfolgbarkeit (Track & Trace).

Weitere Informationen befinden sich in der "Guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with Good Clinical Practice and Good Manufacturing Practice".

Nützliche Links

• Die Clinical Trial Regulation aus Sicht einer QP - GMP Journal, Ausgabe 72 
• Compassionate Use und andere Managed Access-Konzepte - GMP Journal, Ausgabe 60 
• EudraLex Volume 4 (EU GMP) 
• EudraLex Volume 10 (EU Clinical Trials Guidelines)
• CLINICAL TRIALS REGULATION (EU) NO 536/2014 - QUESTIONS & ANSWERS
• TRS 1044 - Annex 7: WHO good manufacturing practices for investigational products