Was sind die GMP Anforderungen an Phytopharmaka?

Phytopharmaka unterliegen wie alle Arzneimittel den strengen arzneimittelrechtlichen Regularien, und somit auch den GMP-Anforderungen (Good Manufacturing Practice). Die Anwendung von GMP ist in Deutschland in der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) und auf europäischer Ebene im EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) festgelegt. Annex 7 des EU GMP Leitfaden (Manufacture of Herbal Medicinal Products) gibt detaillierte Erläuterungen für die GMP-Anforderungen an Phytopharmaka. Hinzu kommen die GACP-Richtlinien zur Guten Anbau- und Sammel-Praxis (Good Agricultural and Collection Practice).

Qualität pflanzlicher Arzneimittel

Die Qualität eines pflanzlichen Arzneimittels hängt von zahlreichen Faktoren ab, wie Anbau, Extraktionsprozess, Herstellung des fertigen Arzneimittels inkl. Verpackung, Lagerung und Transport. Diese Verfahren (und auch die Prüf- und Reinigungsmethoden) müssen validiert sein, um eine gleichbleibende Produktqualität zu gewährleisten. Die GACP-Regeln stellen daher bereits hohe Anforderungen an die Qualität des Saatguts, die Kultivierung, Sammlung und Ernte sowie teilweise an die ersten Verarbeitungsschritte wie z. B. das Verlesen / Schneiden. Trocknungs- und weitere Herstellungsschritte fallen meist unter GMP. Detailliertere Angaben, welche Herstellungsschritte unter GACP bzw. GMP fallen, liefert der EU GMP Annex 7 (Herstellung pflanzlicher Arzneimittel). Darüber hinaus publizierte die EMA ein Dokument mit Fragen und Antworten zu GMP für Pflanzenextrakte, die als pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) verwendet werden. Laut diesem Dokument sollte auf die Tabelle in Anhang 7 des EU GMP Leitfadens verwiesen werden, in der die Anwendung von GACP und GMP dargestellt ist. Demnach sollten die ersten Extraktionsschritte bei der Herstellung von Pflanzenextrakten, die als Wirkstoffe verwendet werden, in Übereinstimmung mit den Anforderungen von EU GMP Teil II (GMP für Wirkstoffe) durchgeführt werden (siehe Questions and answers on GMP requirements applicable to the early manufacturing steps for comminuted plants and herbal extracts used as active substances).

Spezifikationen zur Sicherung der Qualität über alle Herstellungs-Stufen, d. h. von der pflanzlichen Droge (herbal substance) über den Extrakt (active pharmaceutical ingredient, API) bis hin zum fertigen Produkt müssen vorliegen und eingehalten werden (siehe auch Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products). Diese beinhalten üblicherweise Anforderungen an die Identität, die Reinheit (z. B. Fremde Bestandteile, Trocknungsverlust, Asche) und den Wirkstoffgehalt. Ein besonderer Aspekt liegt auf Kontaminanten, wie beispielsweise Schwermetalle ("Elemental impurities"), Pestizid-Rückstände, Mykotoxine (z.B. Afla- und Ochratoxine), Pyrrolizidinalkaloide (PAs) und mikrobiellen Verunreinigungen (siehe auch Reflection paper on microbiological aspects of herbal medicinal products and traditional herbal medicinal products und den Entwurf für USP Kapitel <1120> Ensuring Microbiological Quality of Articles of Botanical Origin). Zusätzlich erfolgen Darreichungsform-spezifische Prüfungen, sowie Stabilitäts- und In-Use-Studien. Gemäß EU GMP Leitfaden (Kapitel 6, Qualitätskontrolle) muss der Hersteller ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm haben, um die Haltbarkeit eines Produktes zu gewährleisten. Das Programm muss den Anforderungen von ICH Q1 (Stability) entsprechen (siehe auch Reflection paper on stability testing of herbal medicinal products and traditional herbal medicinal products).

Dekontamination

Es gibt verschiedene Methoden zur Reduzierung von Mikroorganismen in pflanzlichen Materialien, wie beispielsweise Begasung mit Ethylenoxid, Behandlung mit Ozon oder Bestrahlung. Das Reflexionspapier der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) "Reflection Paper on Microbiological Aspects of Herbal Medicinal Products and Traditional Herbal Medicinal Products" betont jedoch, dass eine Dekontaminationsbehandlung nicht als Ersatz für GACP oder GMP verwendet werden darf. Zudem muss nachgewiesen werden, dass die Bestandteile des pflanzlichen Materials bei der Behandlung nicht negativ beeinflusst werden und dass keine schädlichen Rückstände zurückbleiben.
Zu einer erheblichen Verringerung der mikrobiellen Belastung ("Bioburden") führt beispielsweise der Einsatz von Ethylenoxid. Allerdings ist die Behandlung von Pflanzenmaterial mit Ethylenoxid in der Europäischen Union (EU) aufgrund von Genotoxizität, Gefährdung der Arbeitnehmer und Bildung toxischer Reaktionsprodukte verboten.
In den USA ist die Verwendung von Ethylenoxid, Methylbromid oder Propylenoxid als Begasungsmittel für pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel nicht zulässig. Die Verwendung solcher Begasungsmittel ist jedoch unter bestimmten Voraussetzungen für ausgewählte Kräuter- und Gewürzpflanzen erlaubt. Die U.S. Environmental Protection Agency (EPA) hat daher für bestimmte Kräuter- und Gewürzpflanzen Toleranzwerte für Rückstände von Ethylenoxid und dem Reaktionsprodukt 2-Chlorethanol festgelegt.

Arzneibücher und Monographien

Für die Zulassung und Registrierung von Phytopharmaka orientieren sich die zuständigen nationalen und internationalen Behörden (z. B. die European Medicines Agency (EMA) oder die U.S. Food and Drug Administration (FDA)) u.a. an den Arzneibuch-Monographien.
Eine Pharmakopöe ist ein offizielles Regelwerk. Es legt verbindlich fest, welche Qualität Arzneimittel erfüllen müssen, um als sicher und wirksam zu gelten.
Die Monographien der Arzneibücher (z. B. Deutsches Arzneibuch (DAB), Schweizerische Pharmakopöe (Ph. Helv.), Europäisches Arzneibuch (Ph. Eur.), United States Pharmacopeia (USP)) enthalten allgemeine Spezifikationen für die Qualität von pflanzlichen Drogen (Ph. Eur.: "Herbal Drugs"; USP: "Articles of Botanical Origin") und Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen ("Herbal Drug Preparations", z. B. Extrakte), sowie für Darreichungsformen (z. B. Tabletten, Salben, Sirupe) und Packmittel (z. B. Glas, Kunststoffe etc.). Zudem gibt es Einzel-Monographien für bestimmte pflanzliche Drogen (z. B. Cannabisblüten, Johanniskraut etc.) und Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen (z. B. Kamillenfluidextrakt).

Die Arzneibücher enthalten häufig auch Informationen über Referenzsubstanzen (Herbal Reference Standards - HRS). 2008 veröffentlichte das HMPC (Committee on Herbal Medicinal Products) der EMA zudem ein Reflection paper on markers used for quantitative and qualitative analysis of Herbal Medicinal Products and traditional Herbal Medicinal Products und 2012 ein Concept paper on non-pharmacopoeial reference standards for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products / traditional herbal medicinal products.

Nützliche Links

• Qualität pflanzlicher Arzneimittel - Was gibt es Neues? GMP Journal, Ausgabe 77. 
• EudraLex Volume 4 (EU GMP)
• Good agricultural and collection practice (GACP) for starting materials of herbal origin
• The European Medicines Agency's scientific guidelines on herbal medicinal products.
• EMA's Questions and answers on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products.
• US Food and Drug Administration. 21 CFR §111: Current good manufacturing practice in manufacturing, packaging, labeling, or holding operations for dietary supplements; final rule. Federal Register. 2007;72(121):34752-34958.