Was sind die GMP Anforderungen an Medizinisches Cannabis?

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All relevant GMP/GACP aspects for Medical Cannabis

Medizinisches Cannabis unterliegt wie alle Arzneimittel den strengen arzneimittelrechtlichen Regularien, und somit auch den GMP-Anforderungen (Good Manufacturing Practice). Die Anwendung von GMP ist in Deutschland in der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) und auf europäischer Ebene im EU-GMP-Leitfaden (EudraLex Volume 4) festgelegt. Annex 7 des EU GMP Leitfaden (Manufacture of Herbal Medicinal Products) gibt detaillierte Erläuterungen für die GMP-Anforderungen an Phytopharmaka. Hinzu kommen die GACP-Richtlinien zur Guten Anbau - und Sammel-Praxis (Good Agricultural and Collection Practice).

Die EU-GMP-Inspektorate wiederum sind für die Erteilung von Herstellungs- und Importlizenzen (Manufacturing and Import Authorization, "MIA") oder von "EU-GMP-Zertifikaten" zuständig. So führen sie Inspektionen an den Standorten der Hersteller durch, die diese Zertifikate und Lizenzen beantragen. Der Ausgangspunkt für ein deutsches GMP-Zertifikat beispielsweise ist ein Unternehmen mit Sitz in Deutschland, das bei der zuständigen lokalen Behörde ein solches Zertifikat beantragt.

Was ist "Cannabis in medizinischer Qualität"?

Die Qualität eines pflanzlichen Arzneimittels hängt von zahlreichen Faktoren ab, wie Anbau, Extraktionsprozess, Herstellung des fertigen Arzneimittels inkl. Verpackung, Lagerung und Transport. Diese Verfahren (und auch die Prüf- und Reinigungsmethoden) müssen validiert sein, um eine gleichbleibende Produktqualität zu gewährleisten. Bei Cannabis spielen zudem das Trimmen und Curing eine bedeutende Rolle.

Die GACP-Regeln stellen hohe Anforderungen an die Qualität des Saatguts, die Kultivierung, Sammlung und Ernte sowie teilweise an die ersten Verarbeitungsschritte wie z. B. das Verlesen / Schneiden. Trocknungs- und weitere Herstellungsschritte fallen meist unter GMP.
Mit der letzten Revision der GACP-Richtlinien wurden zudem klarere Vorgaben dazu aufgenommen, wann Aktivitäten unter GACP, GMP Teil II (Wirkstoffe) oder GMP Teil I (Fertigarzneimittel) fallen. Im Allgemeinen gilt: Je näher die Zubereitung am Endprodukt ist, desto strenger sind die Anforderungen. Beim Anbau in Innenräumen ("Indoor-Cultivation") müssen kritische Qualitätsmerkmale und Prozessparameter definiert werden, mit einem standardisierten Anbauprozess und qualifizierter Ausrüstung. Zudem müssen alle Akteure der Lieferkette (z. B. Anbauer, Erntehelfer, Sammler, Produzenten, Händler, Verarbeiter von Heilpflanzen und pflanzlichen Stoffen) ordnungsgemäße Chargendokumentationen und Qualitätssysteme führen und von ihren Partnern das Gleiche verlangen.

Detaillierte Angaben, welche Herstellungsschritte unter GACP bzw. GMP fallen, liefert auch der EU GMP Annex 7 (Herstellung pflanzlicher Arzneimittel). Darüber hinaus publizierte die EMA ein Dokument mit Fragen und Antworten zu GMP für Pflanzenextrakte, die als pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) verwendet werden (siehe Questions and answers on GMP requirements applicable to the early manufacturing steps for comminuted plants and herbal extracts used as active substances).

Gemäß EU GMP Leitfaden (Kapitel 6, Qualitätskontrolle) muss der Hersteller zudem ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm haben, um die Haltbarkeit eines Produktes zu gewährleisten. Das Programm muss den Anforderungen von ICH Q1 (Stability) entsprechen (siehe auch Stabilitätsprüfung für medizinisches Cannabis - Was ist zu beachten?).

Dekontamination

Es gibt verschiedene Methoden zur Reduzierung von Mikroorganismen in pflanzlichen Materialien, wie beispielsweise Begasung mit Ethylenoxid, Behandlung mit Ozon oder Bestrahlung. Die Behandlung von Pflanzenmaterial mit Ethylenoxid ist in der Europäischen Union (EU) allerdings aufgrund von Genotoxizität, Gefährdung der Arbeitnehmer und Bildung toxischer Reaktionsprodukte verboten. Das Reflexionspapier der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) "Reflection Paper on Microbiological Aspects of Herbal Medicinal Products and Traditional Herbal Medicinal Products" betont zudem, dass eine Dekontaminationsbehandlung nicht als Ersatz für GACP oder GMP verwendet werden darf.

Cannabisblüten werden häufig bestrahlt, um die hohen Anforderungen an die mikrobielle Qualität für die inhalative Anwendung zu erfüllen. In Deutschland muss beispielsweise ein Antrag auf die Genehmigung zur Bestrahlung nach AMRadV (Verordnung über radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel) gestellt werden. Das bestrahlende Unternehmen muss über ein gültiges GMP-Zertifikat verfügen. Die mikrobielle Belastung ("Bioburden"), bei der die Bestrahlung durchgeführt wird, sollte angegeben werden und das Bestrahlungsverfahren muss validiert sein. Zudem muss nachgewiesen werden, dass die Bestandteile des pflanzlichen Materials bei der Behandlung nicht negativ beeinflusst werden und dass keine schädlichen Rückstände zurückbleiben.

Arzneibücher und Monographien

Im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) wurden mittlerweile Monographien für Cannabisblüten und Cannabidiol (CBD) veröffentlicht und implementiert. Die Ph. Eur. CBD-Monographie gilt für die aus der Pflanze Cannabis sativa L. isolierte Substanz. In Deutschland gibt es zudem eine Monographie für Cannabis-Extrakte (DAB Monographie) und die CBD-Monographie des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) für synthetisches CBD. Darüber hinaus haben andere Länder wie beispielsweise die USA ihre eigenen Qualitätsstandards für Cannabisblüten und CBD (USP CBD-Monographie (aktuell noch im Entwurfsstadium) und die USP Herbal Medicines Compendium (HMC) Monographie zu Blütenständen von Cannabis-Arten ("Cannabis Species Inflorescence Monograph"). Diese Standards sind jedoch häufig nicht harmonisiert - insbesondere zwischen der EU den USA, was z. B. auch Spezifikationen für Verunreinigungen betrifft.

Die Arzneibuch-Monographien beinhalten üblicherweise Anforderungen an die Identität, die Reinheit (z. B. Fremde Bestandteile, Trocknungsverlust, Asche) und den Wirkstoffgehalt. Ein besonderer Aspekt liegt auf Kontaminanten, wie beispielsweise Schwermetalle ("Elemental impurities"), Pestizid-Rückstände, Mykotoxine (z. B. Afla- und Ochratoxine), Pyrrolizidinalkaloide (PAs) und mikrobiellen Verunreinigungen (Spezifikationen je nach Darreichungsform / Verabreichungsweg, z. B. strengere Anforderungen bei der inhalativen Anwendung). Die Arzneibücher (z. B. Europäisches Arzneibuch (Ph. Eur.), United States Pharmacopeia (USP)) enthalten zudem allgemeine Monographien für die Qualität von pflanzlichen Drogen (Ph. Eur.: "Herbal Drugs"; USP: "Articles of Botanical Origin") und Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen ("Herbal Drug Preparations", z. B. Extrakte), sowie für Darreichungsformen (z. B. Tabletten, Salben, Sirupe) und Packmittel (z. B. Glas, Kunststoffe etc.).