Was sind die GMP Anforderungen an die Arzneimittelentwicklung?

Die aus der pharmazeutischen Entwicklung gewonnenen Informationen und Daten liefern die Basis für die Festlegung der Spezifikationen und Herstellungsprozesse inkl. Kontrollen für einen Wirkstoff bzw. ein Arzneimittel. Änderungen an der Zusammensetzung und den Herstellungsverfahren während der Entwicklung und des Lebenszyklusmanagements können zusätzliche Erkenntnisse liefern und die Festlegung der Spezifikationen und Prozessparameter ("Design Space") weiter unterstützen. Das Maß an GMP in F&E sollte (auf der Grundlage einer Risikobewertung) zunehmen, wenn der Prozess von der frühen Forschungsarbeit bis hin zu den letzten Schritten der Entwicklung und Formulierung, Stabilitätsprüfung, Prozess- und Reinigungsvalidierung voranschreitet (siehe WHO "Good practices for research and development facilities of pharmaceutical products").

ICH Q8 - Pharmaceutical Development

Gemäß der ICH Q8 Guideline sollten Umfang und Ausmaß der Qualifizierung und Validierung auf der Grundlage eines risikobasierten Ansatzes durchgeführt werden. Die "Validierung" von F&E-Prozessen wird auch als "Process Design" bezeichnet. Dies sollte normalerweise "Design of Experiments" (DoE), die Prozessentwicklung, die Herstellung von Produkten zur Verwendung in klinischen Studien, Chargen im Pilotmaßstab und den Transfer umfassen. Analytische F&E-Verfahren (einschließlich der für Stabilitätsprüfungen und Reinigungsvalidierung verwendeten Methoden) sollten angemessen beschrieben und validiert werden (s. auch ICH Q14 Guideline "Analytical Procedure Development" und ICH Q2 Guideline "Validation of Analytical Procedures"). Da die Verfahren in der Regel dazu bestimmt sind, auf Qualitätskontroll-(QK)-Einheiten an Produktionsstandorten für kommerzielle Chargen transferiert zu werden, sollten die Verfahren und Aufzeichnungen ausreichend detailliert sein, um sicherzustellen, dass der Transfer erfolgreich ist. Eine Kontrollstrategie sollte zudem sicherstellen, dass ein Produkt von der geforderten Qualität über den gesamten Lebenszyklus konsistent (d. h. reproduzierbar) hergestellt wird (s. auch ICH Q12 Guideline "Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management"). Diese Kontrollen sollten auf der Kenntnis des Produkts, der Formulierung und des Prozesses beruhen und mindestens die Kontrolle der kritischen Prozessparameter sowie der Materialeigenschaften umfassen. Zumindest sollten jene Aspekte von Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Packmitteln und Herstellungsprozessen ermittelt werden, die für die Produktqualität entscheidend sind, und die Kontrollstrategien sollten begründet werden.

ICH Q11 - Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)

Wie in der ICH Q8 Guideline für Arzneimittel beschrieben, kann ein besseres Verständnis des Wirkstoffs und seines Herstellungsprozesses die Grundlage für flexiblere regulatorische Ansätze schaffen. Der Grad der regulatorischen Flexibilität hängt im Allgemeinen vom Umfang der relevanten wissenschaftlichen Erkenntnisse ab, die im Zulassungsantrag vorgelegt werden. Bei einem "traditionellen" Entwicklungs-Ansatz ("Traditional Approach") werden Sollwerte und Betriebsbereiche für Prozessparameter festgelegt, und die Kontrollstrategie basiert in der Regel auf dem Nachweis der Prozessreproduzierbarkeit sowie auf Prüfungen zur Erfüllung festgelegter Akzeptanzkriterien (siehe auch EU GMP Leitfaden Annex 15: Qualification and Validation und FDA Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices). Bei einem "moderneren" Ansatz ("enhanced approach") werden Risikomanagement und wissenschaftliche Erkenntnisse in größerem Umfang genutzt. Kritische Prozessparameter ("Critical Process Parameter" - CPPs) und Verfahrensschritte, die sich auf kritische Qualitätsmerkmale ("Critical Quality Attributes" - CQAs) auswirken können, werden genutzt, um geeignete Kontrollstrategien zu entwickeln. Die CPPs und CQAs können zudem die Festlegung von "Design Spaces" unterstützen. Gemäß der ICH Q11 Guideline (und auch EU GMP Annex 15) schließen sich traditionelle und moderne Entwicklungs-Ansätze sich jedoch nicht gegenseitig aus. Ein Unternehmen kann entweder einen traditionellen oder einen erweiterten Ansatz für die Wirkstoffentwicklung verwenden oder eine Kombination aus beiden ("Hybrid Approach").

EMA Guidelines

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat zwei Leitlinien (in EudraLex Volume 10 Clinical Trials Guidelines) zu den Qualitätsanforderungen an Prüfpräparate (Investigational Medicinal Products - IMPs) veröffentlicht:

• Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials 
• Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials

Diese Dokumente enthalten u. a. Angaben zu den geforderten Informationen im Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) zur Validierung von Herstellungsprozessen und analytischen Verfahren (inkl. Stabilitätsprüfungen) für Wirkstoffe und Prüfpräparate zur Verwendung in den Phasen 1-3 der klinischen Prüfung. Während der Entwicklungsphasen, d. h. der klinischen Phasen I bis III, können vollständige Prozessvalidierungs-Daten nicht erforderlich sein, außer z. B. bei nicht standardisierten Sterilisationsverfahren, die nicht in den Arzneibüchern (z. B. Ph. Eur., USP oder JP) beschrieben sind. In diesem Fall sollten die kritischen Herstellungsschritte, die Validierung des Herstellungsprozesses sowie die angewandten Prozesskontrollen beschrieben werden. Für Darreichungsformen, bei denen ein höheres Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Produkt und Packmittel besteht (z. B. Parenteralia, Ophthalmika, orale Lösungen), können für Phase-III-Studien Angaben z. B. zu Extractables und Leachables erforderlich sein. Bei Darreichungsformen, bei denen eine Wechselwirkung unwahrscheinlich ist, z. B. bei festen oralen Darreichungsformen, kann eine Begründung dafür ausreichen, dass keine Angaben gemacht werden. Die Haltbarkeitsdauer und die Lagerbedingungen sollten auf der Grundlage des Stabilitätsprofils und der verfügbaren Daten über das Prüfpräparat festgelegt werden. Eine Extrapolation (bei Chemical Entities) ist möglich (d. h., dass anhand eines bekannten Datensatzes Rückschlüsse auf zukünftige Daten gezogen werden können, siehe ICH Q1E Guideline Evaluation of Stability Data), sofern die Stabilitätsstudien parallel zu den klinischen Studien und während ihrer gesamten Dauer durchgeführt werden. In begründeten Fällen können Bracketing und Matrixing zulässig sein (d. h. die Anwendung eines reduzierten Versuchsplans, siehe ICH Q1D Guideline). In Phase I sollte bestätigt werden, dass für die betreffende(n) Charge(n) ein fortlaufendes Stabilitätsprogramm durchgeführt wird, und dass vor Beginn der klinischen Prüfung zumindest Studien unter beschleunigten und Langzeit-Lagerungsbedingungen eingeleitet wurden. 

Die EMA "Guideline on quality documentation for medicinal products when used with a medical device" verlangt, dass das Zulassungsdossier für "Combination Products" (integral medicinal products) spezifische Informationen zur Entwicklung des Herstellungsprozesses (Manufacturing Process Development) enthält. Darzustellen ist insbesondere die Entwicklung der Kontrollstrategie für den Herstellungsprozess des Arzneimittels. Darüber hinaus sind geeignete Daten vorzulegen, die die konstante Leistung des Medizinprodukts während der klinischen Entwicklungsphasen des Arzneimittels belegen und begründen. Dabei sollte auch bewertet werden, welchen Einfluss Änderungen am Medizinprodukt auf relevante Leistungsparameter haben können. Zu diesen Parametern können beispielsweise die abgegebene Dosis, die Einstichkraft der Nadel bei subkutaner oder intramuskulärer Injektion sowie Aspekte der Benutzerfreundlichkeit zählen. Dies stellt auch besondere Anforderungen an den Entwicklungsprozess. Die Norm ISO 13485, die seit Februar 2026 auch von der FDA herangezogen wird, beschreibt in diesem Zusammenhang sogenannte "Design Controls", die für das Kombinationsprodukt als Ganzes angewandt werden sollten. Diese Design Controls beschreiben einen systematischen Satz von Verfahren zur Steuerung des Entwicklungsprozesses ("Design Process"), mit denen sichergestellt werden soll, dass das Kombinationsprodukt die Anforderungen der Anwender, den vorgesehenen Verwendungszweck sowie die festgelegten Spezifikationen erfüllt.

Nützliche Links

• FDA Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices
• Annex 15 EU GMP Leitfaden "Qualifizierung und Validierung"
• EMA Guideline on quality documentation for medicinal products when used with a medical device  
• ICH Quality Guidelines 
• EudraLex Volume 10 (EU Clinical Trials Guidelines) 
• EudraLex Volume 4 (EU GMP) 
• TRS 1044 - Annex 6: WHO good practices for research and development facilities of pharmaceutical products