Was sind die Erwartungen hinsichtlich der Filtervalidierung für ein klinisches Arzneimittel?

PUPSIT ist kein einfach zu implementierendes System. Viele Unternehmen stehen vor technischen, räumlichen und organisatorischen Herausforderungen. Insbesondere bestehende Systeme lassen sich oft nicht ohne Weiteres für die PUPSIT-Implementierung anpassen. Während einige Hersteller PUPSIT bereits erfolgreich implementiert haben, haben andere noch Schwierigkeiten oder müssen eine fundierte Risikoanalyse erstellen, um einen alternativen Ansatz oder die vollständige Vermeidung von PUPSIT zu rechtfertigen.

Um die Relevanz und Komplexität dieses Themas zu verstehen, ist es unerlässlich, den regulatorischen Hintergrund zu betrachten. Der überarbeitete Annex 1, der 2023 in Kraft getreten ist, hat deutlich detailliertere und strengere Anforderungen an die Herstellung steriler Arzneimittel eingeführt.

Trotz seiner Bedeutung aus regulatorischer Sicht und im Hinblick auf die Patientensicherheit kann die Umsetzung von PUPSIT in der Praxis komplex sein. Viele Systeme in aseptischen Produktionsumgebungen wurden nicht nach den neuen Vorgaben des Annex 1 entwickelt. Oft sind erhebliche Umgestaltungen, Investitionen und betriebliche Anpassungen erforderlich, um diese Systeme so anzupassen, dass zuverlässige und validierte PUPSIT-Verfahren möglich sind. Darüber hinaus erhöhen Platzbeschränkungen in Reinräumen, der Bedarf an zusätzlicher Ausrüstung sowie Änderungen an SOPs und Schulungsprogrammen die Belastung zusätzlich.

Daher haben wir Fragen von Teilnehmenden rund um PUPSIT gesammelt, mit einem Experten diskutiert und veröffentlichen diese nun nach und nach.

Frage 1: Was sind die Erwartungen hinsichtlich der Filtervalidierung für ein klinisches Arzneimittel?

Für klinische Arzneimittel müssen gemäß der FDA-Leitlinie "INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies" keine Validierungsdaten im Dossier eingereicht werden. Das bedeutet jedoch nicht, dass nichts unternommen werden muss, da andere Richtlinien für die Herstellung steriler Produkte (z. B. EU - Annex 1) nicht zwischen klinischer und kommerzieller Produktion unterscheiden. Wenn kein vollständiges Validierungspaket vorliegt, sollten andere Daten zur Hand sein, um zu belegen, dass der Sterilisationsprozess (sterile Filtration) die Qualitätsmerkmale des Arzneimittels nicht beeinträchtigt. Dazu gehören mindestens potenzielle Adsorptions- oder Kompatibilitätsprobleme, extrahierbare/lösliche Stoffe und eine erfolgreiche Sterilisation (Entfernung von Bakterien). Sobald also ein steriles Produkt auf der Produktionslinie hergestellt wird, das für Patient*innen freigegeben werden soll, muss es auch eine Strategie zur Kontaminationskontrolle geben, die überzeugende Informationen über einen robusten Sterilfiltrationsprozess enthält. Es ist bekannt, dass ein aseptischer Prozess als nicht standardisierter Prozess angesehen wird. Daher wurden Validierungsdaten gemäß der EMA-Sterilisationsrichtlinie (Sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container - Scientific guideline) angefordert, aber letztendlich wurde eine datenbasierte Risikobewertung akzeptiert.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Sterilfiltration validiert werden sollte. Es könnte jedoch akzeptabel sein, keine vollständige Validierung durchzuführen, sondern andere Daten (Chargenüberwachung, Labordaten, historische Daten usw.) zu verwenden, um die Qualitätsmerkmale und die Sterilität des Arzneimittels zu rechtfertigen.

Experte:

Matthias Schaar (Novartis): Matthias Schaar arbeitet seit 2007 für Novartis in der Schweiz. Zurzeit liegt sein Hauptfokus auf der Unterstützung des Validierungs-Teams und der Routine-Herstellung im Rahmen der Sterilfiltervalidierung und deren Anwendung.