Was sind die Aufgaben und Funktionen der Leitung der Herstellung?

Die Leitung der Herstellung (LdH) ist eine gesetzlich verankerte Schlüsselrolle in der pharmazeutischen Produktion. Ihre Aufgaben ergeben sich insbesondere aus der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) §12.1:

• Sicherstellung, dass die Produkte vorschriftsmäßig hergestellt und gelagert werden,
• Genehmigung der Herstellungsanweisung nach § 13 Abs. 1 und Sicherstellung, dass diese eingehalten wird,
• Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeiten und der Ausrüstung für die Herstellung,
• Sicherstellung, dass die notwendigen Validierungen der Herstellungsverfahren durchgeführt werden, und
• Sicherstellung der erforderlichen anfänglichen und fortlaufenden Schulung des Personals, das im Bereich der Herstellung tätig ist.

Und aus dem EU GMP-Leitfaden Kapitel 2.7 (hier Head of the Production Department):

• To ensure that products are produced and stored according to the appropriate documentation in order to obtain the required quality;
• To approve the instructions relating to production operations and to ensure their strict implementation;
• To ensure that the production records are evaluated and signed by an authorised person;
• To ensure the qualification and maintenance of his department, premises and equipment;
• To ensure that the appropriate validations are done;
• To ensure that the required initial and continuing training of his department personnel is carried out and adapted according to need.

Konkretisierung der Verantwortlichkeiten

• Die Leitung der Herstellung sollte also insbesondere folgendes sicherstellen:
• Herstellung gemäß zugelassenen Herstellvorschriften, SOPs und GMP-Standards
• Kontrolle der Produktionsprozesse sowohl praktisch als auch anhand der Dokumentation
• Durchführung und Bewertung von In-Prozess-Kontrollen
• Einsatz von qualifiziertem und geschulten Personal
• Einarbeitung und fortlaufende Schulungen inkl. Erfolgskontrolle
• Arbeitsplatz- und Aufgabenbeschreibungen sind vorhanden, vollständig und autorisiert

Hierzu benötigt die Leitung der Herstellung benötigt ausreichende Befugnisse zur Erfüllung ihrer Verpflichtungen (§ 4 AMWHV).

Die Leitung der Herstellung ist damit integraler Bestandteil der GMP-Organisation und gehört mit Leitung der Qualitätskontrolle (LQK) und der sachkundigen Person (Qualified Person, QP) zu den Mitarbeitern in leitender oder verantwortlicher Stellung. Dies wird einem Organigramm mit klaren Verantwortlichkeiten und ohne Lücken oder unnötige Überschneidungen dargestellt. Die Leitung der Herstellung arbeitet zwar mit der Qualitätskontrolle zusammen, muss jedoch unabhängig von ihr sein. (§ 12 AMWHV)

Rolle bei der Freigabe

Gemäß § 16 AMWHV trägt die Leitung der Herstellung zur Vorbereitung der Freigabe durch die QP bei, u. a. durch die Sicherstellung einer vollständigen und korrekten Herstellungsdokumentation ("Die Freigabe darf nur erfolgen, wenn das Herstellungsprotokoll und das Prüfprotokoll ordnungsgemäß unterzeichnet sind") und §13 (8): "Im Herstellungsprotokoll ist von der Leitung der Herstellung mit Datum und Unterschrift zu bestätigen, dass die Charge entsprechend der Herstellungsanweisung hergestellt wurde". Hierzu gehört auch die Bewertung von Abweichungen, Änderungen und OOS/OOT-Ergebnissen aus Herstellungsprozess-Sicht

Delegation und ihre Grenzen

Gemäß AMWHV § 13 Herstellung sind Herstellungsvorgänge "unter Verantwortung der Leitung der Herstellung nach vorher erstellten schriftlichen oder elektronischen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen (Herstellungsanweisung) durchzuführen. Sie müssen in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis sowie den anerkannten pharmazeutischen Regeln erfolgen."

Die Leitung der Herstellung kann hierbei Aufgaben delegieren, aber nicht ihre gesetzliche Verantwortung; diese bleibt immer bei der LdH. Eine Delegation muss nachvollziehbar und dokumentiert erfolgen. Typische delegierbare Aufgaben sind die eigentliche Produktion und deren Planung, Aufsicht einzelner Bereiche, Durchführung von Untersuchungen etc.

Es sollte eine geregelte, dokumentierte und qualifizierte Vertretung für die Leitung der Herstellung existieren. Diese Vertretung darf nicht die Unabhängigkeit zwischen Leitung der Herstellung und Leitung der Qualitätskontrolle aufheben.

Anforderungen an Qualifikation

Dedizierte Anforderungen an die Qualifikation (Studium, Erfahrung) gibt es nicht, aber gemäß §4 AMWHV muss die Leitung der Herstellung sachkundig, qualifiziert und entsprechend ihrer Ausbildung eingesetzt werden.

Die Leitung der Herstellung sollte über ausreichendes technisches und fachliches Know-How verfügen, z.B., je nach Tätigkeit:

• Gesetzliche Regularien: AMG, AMWHV, EU-GMP-Leitfaden, weitere relevante EU-Vorgaben, ICH-Regularien, usw.
• Vertieftes fachliches Know-How bzgl. der hergestellten Darreichungsform
• Kenntnis der Zulassung und der daraus erstellen Master-Dokumente
• Überblick über die gesamte Prozesskette: Ausgangsstoffe, Eingangsprüfung, interne Freigaben, Monitoring, Equipment und Equipment-Vorbereitung, Ansatz, Herstellung, IPC und andere relevante Prüfungen, Reinigung, Räumlichkeiten, Lagerbedingungen, Herstellung im Lohnauftrag (usw. je nach Organisation)

Dazu kommen die Grundlagen von Qualitätssicherungs- und Qualitätskontrollsystemen, u.a.:

• Spezifikationen und Spezifikationsfestsetzung inkl. Master-Herstellvorschrift
• GMP gerechte Dokumentation
• Validierung
• Abweichungen, Fehler, OOS, OOT
• Änderungen
• Product Quality Review/ Quality Management Review
• Audit/Inspektionen
• Training
• Reklamationen
• Rückruf usw. (je nach Organisation)

Stetige Weiterbildung: Da sich regulatorische Anforderungen und Stand der Technik weiterentwickeln, muss die Leitung der Herstellung ihr Wissen laufend auf dem aktuellen Stand halten. Sie nehmen regelmäßig an Schulungen und Konferenzen teil, z.B. bei Concept Heidelberg-Seminaren zu den Themen Sterile Herstellung, Verpackung und Packmittel, oder Pharma Engineering.

Einbindung in die Organisation

Je nach Organisationsgröße kann es sinnvoll sein, unterschiedliche Bereiche jeweils einer LdH zu unterstellen. Die kann z.B. produktspezifisch erfolgen oder auch prozessspezifisch. Als "Bindeglied" kann eine Person als Gesamtleitung der Herstellung fungieren (fachlicher und disziplinarischer Vorgesetzter). Bei mehreren LdH muss die gegenseitige Vertretungsregelung klar festgelegt werden, auch zur Harmonisierung des GMP-Verständnisses und zur Personalschulung und -entwicklung.