Was sind die Anforderungen an GMP-gerechte Wassersysteme?

Wassersysteme für die pharmazeutische Herstellung müssen einer Reihe von Vorschriften gerecht werden. Die erforderlichen Wasserqualitäten, die Aufbereitung und die Lagerung sowie die Verteilung sind zu betrachten.
In der pharmazeutischen Herstellung werden hauptsächlich drei Wasserqualitäten eingesetzt:

• Trinkwasser
• Gereinigtes Wasser (Purified Water, PW)
• Wasser für Injektionszwecke (Water for Injection, WFI)

Die genauen Qualitäts- bzw. Prüfparameter für die Wasserqualitäten PW und WFI sind in Arzneibüchern beschrieben. Die wichtigsten sind hier das Europäische- (EP) als auch das Amerikanische Arzneibuch (USP). Wichtige Prüfparameter sind z.B. Leitfähigkeit, Total Organic Carbon (TOC) und die Keimzahl (KBE). Für welche Art der pharmazeutischen Herstellung bzw. für welche Herstellschritte welche Wasserqualität zu verwenden ist, gibt die "Guideline on the quality of water for pharmaceutical use " der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA vor. Beispielsweise kann die Herstellung von nicht-sterilen Arzneiformen wie Nasenspray mit PW erfolgen. Die finale Reinigung von Herstellausrüstung, welche zur Herstellung steriler Arzneiformen eingesetzt wird, muss dagegen mit WFI durchgeführt werden. Für die Herstellung steriler Arzneimittel wird ebenfalls WFI eingesetzt.

Ausgangspunkt für die Herstellung von pharmazeutischem Wasser (Aufbereitung) ist nach Vorgabe der Arzneibücher Trinkwasser. Dies gilt sowohl für die Herstellung von PW als auch für WFI.

A) Herstellung PW

Das Design bzw. die Wahl der erforderlichen Komponenten einer Aufbereitungsanlage für Gereinigtes Wasser wird durch die Qualität des eingesetzten Trinkwassers bestimmt. Üblich ist als erste Verfahrensstufe eine Enthärtung mittels Kationenaustauschern. Die Hauptkomponente der Aufbereitung ist häufig die Umkehrosmose (UO) als zentrale Technologie, welche 95-99 % der Stoffe entfernen kann. Im Anschluss folgt eine zweite Umkehrosmose (Doppel UO) oder Elektrodeionisation (EDI) zur Gewährleistung einer konformen Leitfähigkeit. Für kritische PW-Anwendungen kann auch eine Ultrafiltration (UF) folgen.

B) Herstellung WFI

Die Herstellung von WFI erfolgte in der Vergangenheit hauptsächlich mittels Destillation. Seit der Änderung des Europäischen Arzneibuches 2017 kann auch in Europa WFI mit Membranverfahren, also kalt - ohne Erhitzen - produziert werden.
Bei der kalten Herstellung von WFI kommt in der Regel auch die Enthärtung mit UO (zur Reduktion von Partikeln, Ionen, TOC, Endotoxinen und Mikroorganismen) und anschließender EDI zum Einsatz. Zwingend ist beim WFI die finale Ultrafiltration (UF). Die UF-Stufe ist hier der "qualitätsbestimmende Schritt", weil sie Endotoxinen und Mikroorganismen wirksam abtrennen kann.

Ist das Wasser in der geforderten Qualität erzeugt, wird es in einen Lagertank eingespeist und in einem Ringleitungssystem an die einzelnen Prozessverbraucher verteilt. Dabei muss die erzeugte Qualität natürlich erhalten bleiben.

Ein ganz wesentlicher Aspekt beim Design als auch dem Betrieb von Wasseranlagen ist, stagnierendes Wasser zu vermeiden. Stehendes Wasser ist problematisch, da eine kontinuierliche Überwachung von Leitwert und TOC i.d.R. problematisch ist. Auch die Gewährleistung eines positiven Überdruckes auf der reinen Seite ist oft nicht gegeben, sodass es zu einer mikrobiologischen Verunreinigung kommen kann.
Deshalb müssen PW- und WFI-Wassersysteme immer in Betrieb gehalten bzw. im Kreis gefahren werden. Sogenannte Stichleitungen (Dead Legs) in denen es keine turbulente Strömung gibt, sind zu vermeiden.
Bei diesem Design-Aspekt greift die sogenannte 3D-Regel. Diese besagt, dass die Länge eines Totraums (oder Abgangs) L kleiner sein soll, als der dreifache Durchmesser des Abzweigrohrs. Zu finden ist die Anforderung z. B. im ISPE Baseline Guide Water and Steam  sowie im Annex 3 des WHO Dokuments TRS 929. Weitere Design Kriterien für ein GMP-konformes Wassersystem sind das Material und dessen Oberfläche (Wasserberührende Innenseiten). Als geeigneter Werkstoff gilt die Edelstahlqualität 316L, mit einer Oberflächenrauhigkeit von Ra <= 0,8 µm.

Nachgewiesen wird die Eignung des Systems zur Herstellung von Pharmawasser über die Qualifizierung. Dabei werden das Design, die Installation und die Funktion der Anlagen geprüft. Im letzten Schritt wird dann unter Betriebsbedingungen die Leistung (Performance Qualification, PQ) überprüft. Üblich ist die Durchführung der PQ in drei Phasen. Diese finden sich u.a. im immer noch gültigen FDA Guide to Inspections of High Purity Water Systems von 1993.

Phase 1 - Überwachung unter Betriebsbedingungen

Dauer: ca. 2 Wochen
Ziel: Nachweisen, dass das Wassersystem im normalen Betrieb stabil läuft.
Prüfinhalte:

• Tägliche mikrobiologische Probenahmen an allen Entnahmestellen
• Chemische Analytik (Leitfähigkeit, TOC)
• Kontrolle von Betriebsparametern (Temperatur, Durchfluss, Desinfektionszyklen) 
• Nachweis, dass Reinigung/Desinfektion wirksam sind und dass das System auch unter wechselnden Nutzungsbedingungen stabil bleibt
• Verwendung des Wassers für die Produktion (aber, hergestelltes Produkt unterliegt i.d.R. der Quarantäne bis Ende Phase 2)

Phase 2 -Monitoring unter realistischen Einsatzbedingungen

Dauer: 2-4 Wochen
Ziel: Bestätigung der Stabilität über einen längeren Zeitraum mit realistischen Schwankungen (z. B. Wochenenden, Schichtbetrieb).
Prüfinhalte:

• Fortführung der mikrobiologischen und chemischen Prüfungen, Prüffrequenz wie Phase 1
• Prüfung und Entscheidung, ob es Worst-Case-Stellen im System gibt und Daten- sowie Risiko-basierte Erstellung des Routine-Beprobungsplanes

Mit erfolgreichem Abschluss der PQ-Phase 2 erfolgt i.d.R. eine uneingeschränkte Freigabe des Wassers für die GMP-Produktion, sofern alle Spezifikationen erfüllt wurden.

Phase 3 - Einjahresbetrieb

Dauer: typisch 1 Jahr
Ziel: Bestätigung der Systemrobustheit über alle Jahreszeiten unter realen Betriebszuständen. Mit dieser PQ 3-Phase sollen die PW- und WFI-Anlagen auf unzulässige saisonale Schwankungen geprüft werden.

Prüfinhalte:

• mikrobiologische und chemische Analysen gemäß festgelegtem Routine-Monitoringplan
• Bewertung saisonaler Effekte, Verbrauchsprofile, Wartungszyklen
• Trendanalysen aller Qualitäts- und Betriebsdaten inkl. Bestätigung der vorab definierten Sanitisierungszyklen
• Normale Verwendung des Wassers zur Produktion

Ein wichtiger Punkt ist die Sanitisierung des Wassersystems, welche Keime reduziert und das System somit unter mikrobiologischer Kontrolle hält. Hierzu müssen sowohl die Wassererzeugung als auch das Lager-/Verteilsystem sanitisierbar ausgelegt sein.
Die Sanitisierung der Erzeugungsanlage erfolgt i.d.R. thermisch also durch zyklisches Aufheizen des Systems auf über 65°C. Die erforderliche Dauer und die Häufigkeit hängen von dem Aufbau und der Nutzung des Systems ab und werden in der Auslegung gewählt und in der Qualifizierung bestätigt.

Das Lager- und Verteilsystem kann hingegen thermisch oder chemisch mit z. B. Ozon sanitisiert werden. Bei der Sanitisierung mit Ozon wird kurzzeitig (1-2 Stunden) mit einer Konzentration von z.B. 50 ppb gearbeitet. Bei längerer Sanitisierungsdauer (> 6 Stunden) kann eine Konzentration von >= 20 ppb ausreichend sein. Hier ist aus technischer Sicht zu beachten, dass die eingesetzten Materialien - insbesondere die Kunststoffe - die oxidative Belastung durch Ozon vertragen müssen.
Die thermische Sanitisierung des Lager- und Verteilsystems kann diskontinuierlich erfolgen - ähnlich wie bei den Erzeugungsanlagen. Besonders sicher und für WFI empfohlen ist jedoch die kontinuierliche thermische Sanitisierung - bei welcher das WFI im System 24h pro Tag bei über 65°C gehalten wird.
Kalte Systeme (kalte PW und WFI Erzeugung und kalte Lagerung) sind bei der Beprobung etwas anspruchsvoller, da die Abgangsseite der Beprobungsventile stark Verkeimungs-gefährdet ist. Deshalb sind für kalte Systeme oftmals besondere Vorgehensweise bei der Beprobung zu definieren (z. B. Abflammen der Abgangs-Seite der Ventile oder Auffüllen mit Desinfektionsmittel).

Seminare zu technischen Fragestellungen im GMP-Umfeld finden Sie hier.