Was sind die Anforderungen an die Herstellung fester Arzneiformen in der Pharmaproduktion?

Wie für andere Arzneiformen auch, gilt auch für die Herstellung fester Arzneiformen (bzw. Oral Solid Dosage Forms (OSD)): Ausrüstung und Räumlichkeiten müssen geeignet sein, Herstellverfahren müssen validiert sein. Es gelten ferner die allgemeinen Vorgaben für die Produktion im Kapitel 5 des EU-GMP-Leitfaden Teil I, wie Sauberkeit, entsprechende Aufbewahrungen der Ausgangs-, Zwischen- und Endprodukten, Inprozesskontrollen und eine Quarantäne des Endproduktes bis zur Freigabe. Im Detail ist die Herstellung von Arzneiformen wie Granulaten, Tabletten oder Kapseln weit weniger durch GMP reguliert als die Herstellung steriler Arzneiformen. Dennoch müssen natürlich Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit ebenso gesichert sein, auch wenn das Risiko einer mikrobiellen Kontamination weitaus geringer und weitaus weniger schwerwiegend ist, als bei Injektabilia, da feste Arzneiformen oral eingenommen und nicht injiziert werden. Ein ganz wesentlicher GMP-Aspekt bei der Herstellung fester Formen ist die Vermeidung von Untermischung/Kreuzkontamination. Hier spielen die räumliche und lüftungstechnische Abtrennung sowie die Reinigungsvalidierung entscheidende Rollen. Hinweise geben der Baseline Guide Oral Solid Dosage Forms der ISPE sowie die Guidelines der WHO:

• Guidelines on heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical products (Annex 8, TRS 1010)
  https://www.gmp-compliance.org/guidelines/gmp-guideline/who-guidelines-on-heating-ventilation-and-air-conditioningsystems-for-non-sterile-pharmaceutical-products
• Part 2: Interpretation of Guidelines on heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical products (Annex 2, TRS 1019)
  https://www.gmp-compliance.org/guidelines/gmp-guideline/who-good-manufacturing-practices-for-heating-ventilation-and-air-conditioning-systems-for-non-sterile-pharmaceutical-products-pa

Herstellausrüstung

Die Ausrüstung für OSD-Produktion (z. B. Mischer, Granulatoren, Trockner, Tablettenpressen, Kapselmaschinen, Coater) muss für den vorgesehenen Zweck geeignet sein. Das zeigt man im Rahmen der Qualifizierung dieser Ausrüstung. Nach dem EU GMP Leitfaden gilt in Teil I, Kapitel 3, dass Ausrüstungen so konstruiert und installiert sein müssen, dass sie für ihren Zweck geeignet sind und dass eine einfache Reinigung, Kalibrierung und Wartung möglich sind.
Analog fordert die FDA in 21 CFR §§ 211.63-67, dass alle in Herstellung und Verpackung eingesetzten Geräte so beschaffen sind, dass sie ihren vorgesehenen Zweck erfüllen und zugleich eine angemessene Reinigung und Wartung ermöglichen, wobei dies allgemein und nicht speziell für die Ausrüstung zur Herstellung fester Formen gilt. Produktberührende Oberflächen müssen so beschaffen sein, dass sie nicht reagieren, keine Stoffe abgeben und nichts absorbieren - also die Qualität des Arzneimittels nicht beeinträchtigen. Darüber hinaus müssen Geräte und Utensilien in geeigneten Intervallen gereinigt und gewartet werden, um Kontaminationen oder Fehlfunktionen zu vermeiden. Für alle Reinigungs- und Wartungsaktivitäten müssen schriftliche, verbindliche Verfahren bestehen und strikt eingehalten werden. Auch dies gilt allgemein, unabhängig von der Form des Arzneimittels.

Räumlichkeiten

In Europa sieht der EU-GMP-Leitfaden für die Herstellung fester Arzneiformen keine spezifischen Reinraumklassen vor, wie dies bei sterilen Produkten der Fall ist. Stattdessen fordert er, dass der Hersteller auf Basis einer Risikoanalyse selbst eine geeignete Hygienestufe und Zonierung festlegt. In der Praxis hat sich dabei - insbesondere im deutschsprachigen Raum - die Anlehnung an Annex 1 mit einer Erweiterung um die Zonen E und F etabliert. Grundlage war das, inzwischen nicht mehr gültige, Aide Mémoire "Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle" der ZLG, das für Produktionsräume nicht-steriler Arzneimittel mikrobiologische Grenzwerte vorschlug und diese Bereiche "in Analogie zum Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens" als E-Zone (Herstellung nicht-steriler halbfester und flüssiger Formen) bzw. F-Zone (Herstellung von Tabletten, Kapseln und Dragees) klassifizierte. Zone F für die Herstellung von z.B. Tabletten wurde im ZLG Dokument mit einer Warngrenze von 500 KBE/m3 und einer Aktionsgrenze von 800 KBE/m3 (in operation) definiert und Quartals- bis jährliches Monitoring vorgeschlagen. Auch die FDA legt für OSD-Herstellung keine festen Reinraumklassen oder Zonennamen fest, erwartet aber ebenfalls eine schlüssige, risikobasierte Zonierung mit geeigneten Maßnahmen zum Schutz vor Kontamination und Kreuzkontamination. Anders sieht es in einigen Drittstaaten aus: So definiert etwa Indonesien in seiner GMP-Regelung explizit eine Klasse E für die Verarbeitung nicht steriler Produkte mit festgelegten Partikelgrenzwerten, und in anderen Ländern (z. B. Teilen Asiens oder der GUS) wird von Behörden teilweise erwartet, dass offenes Produkthandling mindestens in Bereichen auf etwa Grade-D-Niveau erfolgt. Im Ergebnis arbeiten EU und USA eher mit frei definierbaren, risikobasierten Zonen (inkl. E/F als Betreiberkonzept), während einzelne Länder für nicht sterile OSD-Prozesse klare formale Klassen vorgeben.
Ein anderes Vorgehen beschreibt der WHO Guide (Annex 2, TRS 1019 s. o.). Für die Räume selbst führt dieser ein dreistufiges Schutz- bzw. Hygieneniveau ein, das bewusst einfacher gehalten ist als ISO- oder Annex-1-Klassen: Level 1 umfasst allgemeine Bereiche mit normaler Housekeeping-Praxis, in denen keine Tätigkeiten stattfinden, die ein erhöhtes Risiko für mikrobiologische oder partikuläre Kontamination mit sich bringen (z. B. Lagerflächen). Level 2 beschreibt "protected areas", in denen das Produkt indirekt geschützt wird, zum Beispiel Sekundärverpackung, bestimmte Lagerbereiche oder erste Umkleidezonen. Level 3 sind "controlled areas", in denen Produkt, Ausgangsstoffe oder produktberührende Teile offen der Umgebung ausgesetzt sind - also typische Herstellungsschritte wie Granulation, Mischen, Tablettieren, Kapselbefüllung sowie Wasch- und Zwischenlagerbereiche für gereinigte Teile. Für Level 3 fordert der Guide definierte und überwachte Umgebungsbedingungen (Temperatur, relative Feuchte, Partikel, ggf. Keime), ohne zwingend eine ISO-Klasse festzuschreiben.

Lüftungs- und Schutzkonzepte

Ein wesentliches Element für Feststoffbetriebe ist das Clean-Corridor-Konzept, wie es auch im WHO Guide (Annex 2, TRS 1019 s. o.) empfohlen wird. Es wird empfohlen, Produktionsräume für feste orale Darreichungsformen so zu konzipieren, dass ein reiner Gang "clean corridor" höher im Druck liegt als die angrenzenden Produktionsräume, in den partikelerzeugende Herstelloperationen (z.B. Tablettierung) laufen. Öffnet sich eine Tür, strömt Luft aus dem saubereren Korridor in den Produktionsraum - nicht umgekehrt. Auf diese Weise bleibt der Korridor relativ staubarm und fungiert als saubere Pufferzone zwischen Produktionsräumen und restlicher Anlage. Unterstützung findet dieses Konzept durch Material- und Personalschleusen (MAL, PAL), die ebenfalls mit definierten Druckstufen und Luftwechseln betrieben werden. Das Ziel ist, Staub und Produktpartikel im Ursprungsraum zu halten und gleichzeitig sichere, definierte Wege für Personal, Material und Equipment zu schaffen, ohne dass diese Kontamination in andere Bereiche "mitnehmen".

Kreuzkontamination - Dedicated & Multipurpose Facilities

Ein zentraler Aspekt ist die Vermeidung von Kontamination - sowohl mikrobiologisch, vor allem aber auch chemisch (Kreuzkontamination). Hierzu gehören geeignete Lüftungssysteme mit definierten Luftwechselzahlen, Druckkaskaden (z. B. Reinraum gegen Umfeld), getrennte Personal- und Materialschleusen, sowie geeignete Oberflächen und Böden.
Der beste Schutz vor Kreuzkontamination ist die Monoproduktion (Herstellung nur eines Produkts) oder die bauliche Abtrennung verschiedener Produktionslinien, sogenannte Dedizierung (im Gegensatz zu ‚multipurpose'). Dedizierte Facilities müssen dabei nicht zwei völlig getrennte Gebäude sein, sondern die strikte bauliche und anlagentechnische Trennung (eigene Räume, eigene Lüftungssysteme, eigenes Equipment). Es muss baulich (nicht organisatorisch) sichergestellt sein, dass Produkt A nicht mit Produkt B kontaminiert werden kann (und umgekehrt).
Bei der Beantwortung der Frage, ob Dedizierung erforderlich ist, oder nicht, hilft die EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities ". Die Guideline führt das Konzept "HBEL/PDE (=health based exposure limit/permitted daily exposure)" ein und beantwortet die Frage "wieviel Kreuzkontamination kann toleriert werden?", da es 0 Kontamination nicht gibt. Die Guideline erläutert, wie durch toxikologische Bewertung ein substanzspezifischer Grenzwert abgeleitet werden kann, der als unbedenklich betrachtet werden kann. Diese Werte werden bei den in der Reinigung bzw. Reinigungsvalidierung zu erreichenden Grenzwerten berücksichtigt. Darüber hinaus muss ein validiertes Analyseverfahren existieren, das Werte um diese Grenze detektieren kann. Wenn nachgewiesen wird, dass die erforderlichen Grenzen durch Reinigung erreicht werden, bevor ein anderes Produkt auf z.B. demselben Equipment gefertigt wird, ist eine Dedizierung nicht zwingend gefordert, ein Multipurpose-Betrieb also möglich. Produkte, für die kein HBEL/PDE ermittelt werden kann, müssen in Dedicated Facilities hergestellt werden.
Bei der Fertigung von Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Substanzenfordert die US FDA eine Dedizierung