Was kritisierte die FDA beim Design einer Wasseranlage?

In einem aktuellen Warning Letter adressiert die FDA Mängel bei einem Wassersystem. Zitiert werden gleich zwei Referenzen aus den US-GMP Regeln. Auf der einen Seite 21 CFR 211.63 mit Bezug zur Ausrüstung und auf der anderen Seite 21 CFR 211.100 mit Bezug zu Prozesskontrollen ("Validierung"). Was störte die FDA?

Das Wassersystem wird zur Herstellung von oralen und topischen Arneimitteln eingesetzt. Der erste Mangel, den die FDA kritisiert, sind Design-Mängel. Explizit kritisiert werden "Dead-legs" an jedem Zapfpunkt in der Produktion. Die FDA zeigt dann im Warning Letter auf, welche Risiken diese Design-Mängel haben könnten. Sie sieht Stagnations-Wasser mit der möglichen Bildung eines Bio-Films als Gefahr an. Zudem befürchtet sie die Gefahr einer unzureichenden Sanitisierung des Systems, insbesondere der Leitungen.

Zudem kritisiert die FDA ein unzureichendes Monitoring. Insbesondere angesprochen sind Tests auf unerwünschte Mikroorganismen ("objectionabel microorganism"). Genannt ist hier explizit der Burkholderia cepacia complex (BCC). Die FDA weißt im Warning Letter sogar auf einen Link zu einer FDA Notiz bezüglich BCC hin. 

Die Zusage der Firma die Arbeitsanweisung für das Wassersystem zu aktualisieren ist der FDA zu wenig, da das u.a. die Design-Mängel nicht löst. Ebenfalls kritisierte die FDA den unvalidierten Einsatz alternativer mikrobiologischer Testmethoden. Sie möchte hierzu die Eignung des Nährmediums und der Inkubationsbedingungen sehen, um Wiederfindung des Mikrobioms sicherzustellen. Die Validierung soll zeigen, dass die Methode mindestens vergleichbar zur Arzneibuch-Methode ist. Die Firma antwortete auf diese Kritik mit Daten zu Trendanalysen. Auch hier kritisiert die FDA, dass diese Trenddaten auf den unvalidierten Methoden fußen. 

Insofern fordert die FDA nicht nur eine Methodenvalidierung der alternativen mikrobiologischen Methoden, sondern zielt auch speziell auf weiterführende Maßnahmen für das Wassersystem ab.

Sie möchte   

• eine  umfassende und  unabhängige Bewertung des Wassersystems und dessen Wartung sehen.  Ein Berater mit Kenntnissen über Wassersysteme sollte unbedingt in diese Bewertung mit eingebunden werden
• Einen Sanierungsplan zur Installation und den Betrieb eines geeigneten Wassersystems mit entsprechendem Wartungs- und Monitoringprogramm  mit ensprechenden mikrobiologischen Limiten
• 
  Eine ausführliche Risikobewertung, die sich mit den potenziellen Auswirkungen der beobachteten Probleme des Wassersystems auf die Qualität aller derzeit in den USA vertriebenen Arzneimittelchargen befasst. Maßnahmen, die als Reaktion auf die Risikobewertung ergriffen werden. Genannt sind  z. B. Kundenbenachrichtigungen und Produktrückrufe.
• 
  Ein Validierungsplan und Validierungsbericht für das Wassersystem.

Fazit: Wassersysteme sind häufiger im Fokus der FDA. Bei deren Anschaffung und Installation sollten Design-Aspekte Teil der Planung und Qualifizierung sein.

Sie finden den gesamten Warning Letter auf der FDA-Webseite.