Was ist Qualitätsrisikomanagement (Quality Risk Management, QRM)?

Die letztendliche Verantwortung für die Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit eines Arzneimittels während seiner gesamten Lebensdauer liegt beim Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen (Zulassungsinhaber oder Marketing Authorisation Holder, MAH), siehe EU-GMP Leitfaden Anhang 16, Allgemeine Grundsätze. Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis muss Arzneimittel so herstellen, dass ihre Eignung für
den vorgesehenen Gebrauch gewährleistet ist, sie, soweit anwendbar, den Anforderungen der Arzneimittelzulassung oder der Genehmigung der klinischen Prüfung entsprechen und die Patienten/innen keiner Gefahr wegen unzureichender Sicherheit, Qualität oder Wirksamkeit
aussetzen. Für die Erreichung dieses Qualitätszieles ist die Geschäftsleitung eines Unternehmens verantwortlich. Um das Qualitätsziel zu erreichen, "muss ein umfassend konzipiertes und korrekt umgesetztes Qualitätssicherungssystem vorhanden sein, das die gute Herstellungspraxis, die Qualitätskontrolle und das Qualitätsrisikomanagement umfasst" (EU-GMP Leitlinien, Teil 1, Kapitel 1).

Quality Risk Management (QRM) wurde mit der ICH Q9 Leitlinie, die in die EU-GMP-Richtlinien, Teil 3, aufgenommen wurde, offiziell in der pharmazeutischen Industrie eingeführt. QRM wird (neben Knowledge Management) in der ICH Q10 Leitlinie (Pharmaceutical Quality System) als wichtiger "Enabler" für ein effektives Qualitätssystem aufgeführt. ICH Q10 definiert QRM als "systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle." Gemäß dieser Leitlinie ist QRM ein wesentlicher Bestandteil eines pharmazeutischen Qualitätssystems. Es ermöglicht einen proaktiven Ansatz zur Identifizierung, Bewertung und Kontrolle potenzieller Qualitätsrisiken. Es erleichtert die kontinuierliche Verbesserung der Prozessleistung und Produktqualität während des gesamten Produktlebenszyklus. ICH Q9 beschreibt hierbei Grundsätze und Beispiele für Instrumente zum Qualitätsrisikomanagement, die auf verschiedene Aspekte angewendet werden können.

Risikobasierte Ansätze 

Im Zuge der Umsetzung von ICH Q9 gewannen risikobasierte Ansätze zunehmend an Bedeutung. Zuvor war es oft so, dass Prozesse bis ins kleinste Detail definiert, umgesetzt und dokumentiert wurden. Jetzt ist auf der Grundlage von Risikobewertungen mehr Flexibilität möglich, wodurch Prozesse effizienter umgesetzt und kontrolliert werden können. Entscheidungen können auf der Grundlage bewerteter (und kontrollierter) Risiken getroffen werden. Leider beschränken viele Unternehmen dabei ihr gesamtes QRM-System nur auf die Umsetzung der Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (englisch: Failure Mode and Effects Analysis, FMEA). Aber es ist viel mehr als das, und auch andere passende Methoden können eingesetzt werden (siehe auch weiter unten, "Methoden und Werkzeuge"). Mittlerweile finden sich QRM-Anforderungen durchgängig in den verschiedenen Kapiteln und Anhängen des EU-GMP Leitfadens. QRM verfolgt dabei das Ziel, Risiken systematisch zu bewerten, zu steuern, zu kommunizieren und regelmäßig zu überprüfen.

Die Leitlinie Q9 definiert dabei zwei zentrale Prinzipien:

1. Wissenschaftliche Grundlage und Patientenschutz: Jede Bewertung von Risiken für die Qualität muss auf wissenschaftlichen Erkenntnissen basieren und stets mit dem Ziel verknüpft sein, den Patienten/die Patientin zu schützen. Risiken für die Produktqualität können auch die Verfügbarkeit betreffen, etwa wenn Qualitätsprobleme zu Lieferausfällen führen.
2. Verhältnismäßigkeit: Der Aufwand, die Formalität und die Dokumentation des Risikomanagementprozesses sollen in einem angemessenen Verhältnis zur Bedeutung und Höhe des jeweiligen Risikos stehen.

Definition und Prozess von QRM

Qualitätsrisikomanagement ist definiert als "ein systematischer Prozess zur Bewertung, Steuerung, Kommunikation und Überprüfung von Risiken für die Qualität eines Arzneimittels über den gesamten Produktlebenszyklus hinweg".

Der Prozess besteht typischerweise aus folgenden Schritten:

• Risikoidentifikation und -bewertung: Zunächst wird die Frage gestellt, was schiefgehen könnte, mit welcher Wahrscheinlichkeit dies eintritt und welche Folgen es hätte. Dabei werden wissenschaftliche Daten, Erfahrungswerte und Experteneinschätzungen genutzt.
• Risikokontrolle: Auf Basis der Bewertung wird entschieden, wie Risiken verringert oder akzeptiert werden können. Dies umfasst Maßnahmen zur
• Risikoreduktion (z. B. zusätzliche Kontrollen oder Maßnahmen) und die bewusste Akzeptanz eines Restrisikos.
• Risikokommunikation: Ergebnisse und Entscheidungen müssen innerhalb des Unternehmens, aber auch zwischen Industrie und Behörden sowie ggf. mit Patienten/innen und Fachkreisen angemessen kommuniziert werden.
• Risikoreview: Risiken werden regelmäßig überprüft, insbesondere wenn neue Informationen oder Erfahrungen vorliegen (z. B. nach Abweichungen, Audits, Inspektionen oder Produkt-Rückrufen).

Methoden und Werkzeuge

Die Leitlinie beschreibt verschiedene Werkzeuge, die zur Risikoanalyse eingesetzt werden können, etwa:

• FMEA (Failure Mode and Effects Analysis): Analyse möglicher Fehler und deren Folgen.
• FMECA (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis): Erweiterte FMEA mit Bewertung der Kritikalität.
• FTA (Fault Tree Analysis): Fehlerbaumanalyse zur Identifizierung von Ursachenketten.
• HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Points): Gefahrenanalyse mit Definition kritischer Kontrollpunkte.
• HAZOP (Hazard Operability Analysis): systematische Abweichungsanalyse mithilfe von Leitwörtern.
• PHA (Preliminary Hazard Analysis): frühe Gefahrenabschätzung.
• Risikoranking und Filtermethoden: zur Priorisierung von Risiken.
• Statistische Werkzeuge: zur Trendanalyse, Prozesskontrolle und Datenbewertung.

Welche Methode zum Einsatz kommt, hängt vom Kontext, der Komplexität des Prozesses und dem Risikoniveau ab.

Integration in Qualitäts- und Regulierungssysteme

Wie bereits beschrieben, ist QRM kein isoliertes Instrument, sondern integraler Bestandteil eines pharmazeutischen Qualitätssystems (vgl. ICH Q10). Es wird in allen Bereichen angewendet, z. B. bei:

• Entwicklung: zur Festlegung kritischer Qualitätsattribute und Prozessparameter.
• Herstellung: bei Validierung, Prozesskontrolle und Abweichungsuntersuchungen.
• Anlagen und Ausrüstung: bei Design, Qualifizierung und Instandhaltung.
• Materialwirtschaft: bei Lieferantenbewertung und Rohstoffkontrolle.
• Verpackung und Kennzeichnung: zur Vermeidung von Verwechslungen.
• Lieferkette: zur Sicherstellung von Produktverfügbarkeit und -qualität.

Auch für Behörden spielt QRM eine wichtige Rolle, etwa bei der Inspektionsplanung oder bei der Bewertung von Änderungen. Eine gemeinsame Anwendung der Prinzipien erleichtert konsistente Entscheidungen und fördert Vertrauen zwischen Industrie und Behörde.

Die ECA bietet hierzu ein Seminar an, dass sich auf die praktische Umsetzung des Qualitätsrisikomanagements (QRM) fokussiert.