Was ist der Unterschied zwischen Bracketing und Matrixing?

Im Rahmen von Stabilitätsprüfungen kann durch den Einsatz von Bracketing- und Matrixing-Strategien der Prüfumfang reduziert werden, ohne die Aussagekraft der Studien wesentlich zu beeinträchtigen – vorausgesetzt, sie werden wissenschaftlich begründet eingesetzt und entsprechend den regulatorischen Anforderungen dokumentiert.

Definitionen gemäß ICH Q1A(R2)

Eine maßgebliche Grundlage für beide Konzepte bildet die Leitlinie ICH Q1A(R2) – Stability Testing of New Drug Substances and Products. Dort werden Bracketing und Matrixing wie folgt definiert:

• Bracketing: The design of a stability schedule such that only samples on the extremes of certain design factors, e.g., strength, package size, are tested at all time points as in a full design. The design assumes that the stability of any intermediate levels is represented by the stability of the extremes tested. Where a range of strengths is to be tested, bracketing is applicable if the strengths are identical or very closely related in composition (e.g., for a tablet range made with different compression weights of a similar basic granulation, or a capsule range made by filling different plug fill weights of the same basic composition into different size capsule shells). Bracketing can be applied to different container sizes or different fills in the same container closure system.
• Matrixing: The design of a stability schedule such that a selected subset of the total number of possible samples for all factor combinations is tested at a specified time point. At a subsequent time point, another subset of samples for all factor combinations is tested. The design assumes that the stability of each subset of samples tested represents the stability of all samples at a given time point. The differences in the samples for the same drug product should be identified as, for example, covering different batches, different strengths, different sizes of the same container closure system, and, possibly in some cases, different container closure systems.

Bracketing ist also eine Designstrategie, bei der nur die Extrema (z. B. höchste und niedrigste Wirkstärke, größte und kleinste Packungsgröße) einer Produktreihe getestet werden. Die Annahme hierbei ist, dass die Stabilität der mittleren Ausprägungen durch die getesteten Extreme repräsentiert wird. 

Matrixing beruht darauf, dass nur ein Teil der gesamten Stichprobenkombinationen zu bestimmten Zeitpunkten getestet wird. Die getesteten Proben sind dabei so ausgewählt, dass alle Kombinationen im Lauf der Studie mindestens einmal getestet werden. Matrixing eignet sich besonders für Produkte mit vielen Variablen (Chargen, Behältnistypen, Füllmengen etc.).

ICH Q1D und Q1E

Genauere Empfehlungen zur Anwendung von Bracketing und Matrixing auf Stabilitätsstudien findet man in der ICH Q1D – Bracketing and Matrixing designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products. Sie enthält unter anderem Beispiele für Tabellenlayouts und benennt Aspekte, die bei der Planung berücksichtigt werden sollten. Zudem erläutert sie, unter welchen Voraussetzungen reduzierte Designs zulässig sind, welche statistischen Überlegungen angestellt werden müssen und in welchen Fällen ein konventioneller Vollversuchsansatz vorzuziehen ist.

Ergänzend zu ICH Q1A(R2) und Q1D liefert die Leitlinie ICH Q1E – Evaluation of Stability Data wichtige Vorgaben zur statistischen Auswertung von Stabilitätsdaten. Sie ist von zentraler Bedeutung für die Beurteilung, ob die auf Basis eines Bracketing- oder Matrixing-Designs erhobenen Daten ausreichen, um die Haltbarkeitsdauer eines Produkts zu begründen.

Wissenschaftliche Voraussetzungen

Beide Strategien setzen voraus, dass die zugrunde gelegten Annahmen durch vorliegende Daten gestützt oder im Rahmen einer Risikobewertung nachvollziehbar gerechtfertigt werden. Besonders wichtig ist, dass Bracketing und Matrixing nicht ohne fundierte Begründung angewendet werden dürfen. Die Auswahl der Proben und die Teststrategie müssen dokumentiert und wissenschaftlich untermauert sein – insbesondere, wenn beide Strategien kombiniert zum Einsatz kommen.

So heißt es in der ICH Q1D beispielsweise:

• Whether bracketing or matrixing can be applied depends on the circumstances [...]. The use of any reduced design should be justified.
• Bracketing and matrixing are reduced designs based on different principles. Therefore, careful consideration and scientific justification should precede the use of bracketing and matrixing together in one design.
• The use of a bracketing design would not be considered appropriate if it cannot be demonstrated that the strengths or container sizes and/or fills selected for testing are indeed the extremes.
• Matrixing is appropriate when the supporting data exhibit only small variability. However, where the supporting data exhibit moderate variability, a matrixing design should be statistically justified. If the supportive data show large variability, a matrixing design should not be applied.

Die ICH Q1D macht somit deutlich: Die Variabilität der Stabilitätsdaten ist ein entscheidender Faktor bei der Entscheidung für oder gegen Matrixing. Nur wenn die Daten eine geringe Streuung aufweisen, darf auf eine vollständige Testung verzichtet werden. Bei hoher Variabilität besteht hingegen das Risiko, dass degradative Prozesse oder Trends in nicht geprüften Kombinationen unentdeckt bleiben.

Auch Bracketing ist nicht ohne Einschränkungen anwendbar: Die getesteten Proben müssen nachweislich die Extrema darstellen – z. B. im Hinblick auf Wirkstoffkonzentration, Füllmenge oder Behältnisgröße. Andernfalls besteht die Gefahr, dass relevante Stabilitätsprobleme im mittleren Bereich nicht erfasst werden.