Warning Letter zu Defiziten in der aseptischen Herstellung - Teil 1: Reinraumverhalten und Materialien im aseptischen Bereich

Am 9. Juni 2020 erteilte die FDA der japanischen Firma Takeda Pharmaceutical Company Limited einen Warning Letter basierend auf einer Inspektion im November 2019. U.a. gab es Probleme mit dem Media Fill, mit unzureichendem "Aseptischen Verhalten" und unzureichenden Kontrollen von im aseptischen Bereich verwendeten Materialien. Teil 1 der News befasst sich mit den beiden letztgenannten Abweichungen während Teil 2 auf Probleme mit dem Media Fill eingehen wird. Warning Letter der FDA referenzieren immer auf entsprechende Kapitel des 21 CFR Part 211.

Your firm failed to follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes (21 CFR 211.113(b)).

Mängel im aseptischen Verhalten

Welche Mängel wurden vom Inspektor beim aseptischen Verhalten festgestellt, was war die Antwort der Firma und warum war diese Antwort aus Sicht der FDA unzureichend?

• Mitarbeiter versäumten es, die behandschuhten Hände nach Berühren von Oberflächen (Vorhänge / Touchscreens) zu desinfizieren
• Tätigkeiten der Mitarbeiter im "Sterilbereich" erfolgten mit schnellen Bewegungen statt mit einer langsamen aseptischen Bewegungs-Technik

Die Antwort der Firma, die Mitarbeiter zum korrekten aseptischen Verhalten geschult zu haben, reichte der FDA nicht aus. Vielmehr sollte diese Schulungen auch auf Aufsichtspersonal ausgedehnt und generell die Effektivität der Schulungen nachgewiesen werden.

Mängel bei Kontrolle der im aseptischen Bereich verwendeten Materialien

Welche Mängel wurden vom Inspektor bei der Kontrolle der im aseptischen Bereich verwendeten Materialien festgestellt, was war die Antwort der Firma und warum war diese Antwort aus Sicht der FDA unzureichend?

Im aseptischen Bereich zur Desinfektion verwendete Wischtücher konnten nicht rückverfolgt werden. Das dem Inspektor gezeigte Bestrahlungs-Zertifikat der Tücher passte nicht zur Materialidentifikationsnummer. Der Inspektor bemängelte das Fehlen angemessener Aufzeichnungen in der Qualitätseinheit über den Materialeingang und dem Materialgebrauch.

Die Firma antwortete, eine Risikobewertung sei zu dem Ergebnis gekommen, dass die Einbringung der Tücher in den Reinraum kein Risiko für die Produktqualität darstellt. Diese Risikobewertung bezog sich auf die Verwendung von Desinfektionsmitteln, auf das Umgebungsmonitoring und eines qualitativen Sterilisationsindikators. Seitens der FDA erwartete man aber angemessene Kontrollen der Materialannahme und einer Bewertung vor dem Einschleusen in den Reinraum. Die fehlende Rückverfolgbarkeit der Materialidentifikationsnummer bestätigte die Firma. 

FDA erwartet weitergehende Maßnahmen 

Welche weitergehenden Maßnahmen erwartet die FDA von dem Unternehmen in der Beantwortung dieses Warning Letters?

• Eine Risikobewertung aller Kontaminationsgefahren in Hinblick auf den aseptischen Prozess, die Ausrüstung und die Räumlichkeiten inklusive  einer unabhängigen Bewertung die u.a. mindestens folgende Punkte umfassen soll:

             - Aufführung aller Tätigkeiten der Mitarbeiter im relevanten Reinraumbereich
             - die Geräteplatzierung und die ergonomischen Gegebenheiten
             - Personal- und Materialströme im "Sterilbereich"
             - Beschaffung der im Reinraumbereich verwendeten Verbrauchsmaterialien
             - Annahme, Bewertung und aseptische Handhabung aller Verbrauchsmaterialien im ISO 5 Bereich

• Eine umfassende und rückwirkende Überprüfung aller innerhalb des Verfalldatums auf dem amerikanischen Markt befindlichen Chargen. Hier sollen insbesondere die aus der Risikobewertung gewonnenen Erkenntnisse einfließen und auch daraus resultierende Maßnahmen aufgeführt werden
• Umgebungsmonitoringdaten der letzten beiden Jahren mit Details zu den Gesamtergebnissen wie auch zur Keimidentifikationen bei Limit-Überschreitungen. Zudem wird eine Zusammenfassung der durchgeführten Untersuchungen erwartet
• Einen Plan, um angemessenes aseptisches Verhalten und Verhalten im Reinraum zu gewährleisten. Darin sollen Schritte zur Gewährleistung einer routinemäßigen und wirksamen Überwachung der Produktionschargen enthalten sein. Gefordert wird auch die Häufigkeit der Quality Oversight Maßnahmen, z.B. Audits, während der aseptischen Prozesse festzulegen

Quelle: Warning Letter der FDA an Takeda Pharmaceutical Company Limited vom 9. Juni 2020