Warning Letter nach Reklamationen bei Tabletten

Bereits im August 2025 inspizierte die US FDA einen indischen Hersteller von festen Arzneiformen und stellte dabei schwerwiegende GMP-Mängel fest. Die Beanstandungen betreffen insbesondere unzureichende Untersuchungen von Qualitätsmängeln bei Tabletten, Defizite bei der Reinigung von nicht-dediziertem Equipment sowie Mängel im Reinigungsvalidierungsprogramm. Aufgrund dieser Verstöße stuft die FDA die hergestellten Arzneimittel als nicht GMP-konform ein.

Reklamationsbearbeitung / CAPA

Ein zentraler Kritikpunkt betrifft den Umgang mit Qualitätsmängeln bei Tabletten. Die FDA beanstandet, dass Kundenreklamationen zu Tabletten mit physikalischen Defekten nicht ordnungsgemäß untersucht wurden. Konkret lagen Beschwerden zu Tabletten aus mindestens zwei verschiedenen Chargen vor, die als bröckelig und löchrig und mit Pulver/Staub im Behältnis beschrieben wurden. Die vom Hersteller durchgeführten Abweichungsuntersuchungen konnten keine belastbare Ursache ermitteln und wurden mit dem Ergebnis "nicht bestätigt" abgeschlossen. In den Untersuchungsberichten führte der Hersteller aus, dass das Auftreten bröseliger/löchriger Tabletten auf die "inhärente Natur" eines eingesetzten Rohstoffs zurückzuführen sei. Gleichzeitig dokumentierte der Hersteller, dass zu demselben Fehlerbild weitere Reklamationen aus drei weiteren Chargen desselben Arzneimittels vorlagen.

Obwohl der Hersteller die Abweichungsuntersuchung nach der Inspektion wieder eröffnet hat und die Ursache nun dem genannten Rohstoff zugeschrieben hat, bewertet die FDA die Reaktion als unzureichend. Laut FDA fehlt eine analytische Prüfung der Rückstellmuster, um zu belegen, dass die betroffenen Chargen weiterhin den Spezifikationen entsprechen. Es wurde weder eine chemisch-analytische Untersuchung noch eine Prüfung der Auflösung (Dissolution) oder anderer qualitätsrelevanter Parameter dokumentiert oder zugesagt. Zudem fehlen Maßnahmen zur Beseitigung der identifizierten Ursache, etwa durch Anpassungen der Formulierung. Darüber hinaus wurde nicht geprüft, ob andere Arzneimittel, die denselben Rohstoff enthalten, ebenfalls von vergleichbaren Qualitätsmängeln betroffen sein könnten.

Mängel bei Reinigung und Reinigungsvalidierung

Neben den Mängeln bei der Reklamations/CAPA-Bearbeitung stellte die FDA erhebliche Mängel bei der Reinigung und Instandhaltung von nicht-dediziertem Equipment fest. Während der Inspektion wurden sichtbare Verunreinigungen in Lüftungskanälen sowie Rückstände auf einer Kapselabfüllmaschine beobachtet, obwohl diese Anlagen als gereinigt dokumentiert waren und bereits Produktwechsel durchgeführt worden waren. Analytische Untersuchungen dieser Verunreinigungen zeigten das Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe in Konzentrationen oberhalb der firmeneigenen Grenzwerte. Damit besteht aus Sicht der FDA ein konkretes Risiko für eine Kreuzkontamination.
Der Hersteller führte zwar Untersuchungen durch und überprüfte analytische und Stabilitätsdaten zuvor hergestellter Produkte, führte als Ursache jedoch lediglich Lücken in den Reinigungsanweisungen an. Die FDA befindet dies als unzureichend, da nicht nachgewiesen wurde, dass bereits freigegebene Produkte frei von Kreuzkontaminationen sind. Insbesondere fehlen Untersuchungen von Rückstellmustern aus Chargen, die für den US-Markt bestimmt waren und auf den betroffenen Anlagen hergestellt wurden.

Zusätzlich beanstandet die FDA grundlegende Mängel im Reinigungsvalidierungsprogramm. Die vorliegende Reinigungsvalidierung aus dem Jahr 2018 berücksichtigte nicht das jeweils identifizierte Worst-Case-Produkt und ist daher laut FDA nicht geeignet, die Wirksamkeit der Reinigung bei gemeinsam genutzten Anlagen sicherzustellen. Zudem wurde das Reinigungsvalidierungskonzept nicht aktualisiert, als neue Produkte auf denselben Anlagen eingeführt wurden. Eine routinemäßige Überprüfung der Reinigung fehlt ebenfalls.

Als Konsequenz der festgestellten Mängel hat der Hersteller zugesagt, die Herstellung und Freigabe von Arzneimitteln an diesem Standort vorübergehend auszusetzen. Eine Wiederaufnahme der Produktion für den US-Markt ist erst nach vollständiger Behebung der festgestellten Mängel und nach erneuter Information der FDA möglich.

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.