Warning Letter: Mikrobiologische OOS und mangelhafte mikrobiologische Methodenvalidierung

Die FDA inspizierte vom 22.-24. April 2025 die Arzneimittelproduktionsstätte "Absolutely Natural" in Melbourne, einem Hersteller von OTC- Produkten, und stellte erhebliche Verstöße gegen die aktuelle gute Herstellungspraxis (CGMP) fest, die im Dezember 2025 zu einem Warning Letter führten.

1. Unzureichende OOS-Untersuchungen

Das Unternehmen versäumte es, mikrobiologische Abweichungen (OOS) gründlich zu untersuchen. Eine im Juli 2024 wegen erhöhter Gesamtkeimzahl und Nachweis von Pseudomonas aeruginosa zurückgewiesene Charge wurde nicht ausreichend auf die Ursache der Kontamination untersucht, und mögliche Auswirkungen auf weitere Chargen wurden nicht bewertet. Die FDA fordert eine umfassende, wissenschaftlich fundierte und dokumentierte Ursachenanalyse, eine retrospektive Überprüfung aller ungültigen OOS-Ergebnisse für noch vermarktete Produkte sowie einen wirksamen CAPA-Plan. Die bisher ergriffenen Maßnahmen wurden als unzureichend bewertet.

Die FDA fordert deshalb eine rückwirkende, unabhängige Überprüfung aller ungültigen OOS-Ergebnisse (einschließlich In-Prozess- und Freigabe-/Stabilitätsprüfungen) für US-Produkte, die derzeit auf dem US-Markt sind und zum Zeitpunkt dieses Schreibens noch nicht abgelaufen sind, sowie einen Bericht, der die Ergebnisse der Analyse zusammenfasst, einschließlich der folgenden Angaben für jedes OOS:

• Evaluierung, ob die wissenschaftliche Begründung und die Beweise für das ungültige OOS-Ergebnis schlüssig oder nicht schlüssig einen ursächlichen Laborfehler belegen können
• Für Untersuchungen, die die Laborursache schlüssig nachweisen, die Vorlage einer Begründung und Sicherstellung, dass alle anderen Labormethoden, die für dieselbe oder eine ähnliche Ursache anfällig sind, auch identifiziert werden.
• Für alle OOS-Ergebnisse, bei denen die rückwirkende Überprüfung ergeben hat, dass keine schlüssige Ursache oder keine Ursache im Labor festgestellt werden konnte, ist eine gründliche Überprüfung der Produktion vorzunehmen und eine Zusammenfassung der potenziellen Ursachen in der Fertigung für jede Untersuchung sowie etwaige Verbesserungen der Fertigungsabläufe vorzulegen.
• Ein umfassender Überprüfungs- und Abhilfemaßnahmenplan für Systeme zur Untersuchung von OOS-Ergebnissen.

Die CAPA sollte unter anderem folgende Punkte umfassen:

• Überwachung der Laboruntersuchungen durch die Qualitätsabteilung
• Identifizierung ungünstiger Kontrolltrends im Labor
• Beseitigung der Ursachen für Laborabweichungen
• Einleitung gründlicher Untersuchungen möglicher Ursachen in der Herstellung, wenn eine Ursache im Labor nicht eindeutig identifiziert werden kann
• Angemessener Umfang jeder Untersuchung und der CAPA
• Überarbeitete OOS-Untersuchungsverfahren mit diesen und anderen Abhilfemaßnahmen

Darüber hinaus bemängelte die FDA auch noch die folgenden Punkte.

Unzureichende Validierung mikrobiologischer Testmethoden

Die eingesetzten alternativen mikrobiologischen Schnelltestmethoden wurden nicht ausreichend validiert und ihre Gleichwertigkeit oder Überlegenheit gegenüber USP-Methoden nicht nachgewiesen. Die Methoden liefern lediglich qualitative Pass/Fail-Ergebnisse und ermöglichen keine belastbaren quantitativen Aussagen oder Trendanalysen. Zudem wurde die Eignung zum Nachweis des Burkholderia cepacia-Komplexes (BCC) nicht belegt. Die FDA verlangt eine unabhängige Bewertung der Laborpraktiken, eine vollständige Neubewertung und Validierung aller mikrobiologischen Methoden sowie die Festlegung geeigneter Spezifikationen und Prüfstrategien, insbesondere in Bezug auf BCC.

Fehlende Identitätsprüfungen von Komponenten

Das Unternehmen führte keine ausreichenden Identitätsprüfungen für jede eingehende Komponentencharge durch, insbesondere für risikoreiche Stoffe. Die erforderlichen USP-Grenzwertprüfungen zum Nachweis gefährlicher Verunreinigungen wurden nicht konsequent durchgeführt. Da kontaminierte Komponenten weltweit zu tödlichen Vergiftungen geführt haben (vgl. Ethylenglykol, Diethylenglykol und andere kritische Substanzen)  bewertet die FDA diesen Mangel als besonders kritisch. Die angekündigten Korrekturmaßnahmen wurden als unzureichend eingestuft, da keine rückwirkende Prüfung bereits verwendeter Komponenten erfolgte.

Insgesamt sieht die FDA erhebliche systemische Mängel in den Bereichen OOS-Untersuchungen, Labormethoden, CAPA-Management und Wareneingangskontrollen und fordert umfassende, unabhängige Bewertungen sowie nachhaltige Abhilfemaßnahmen. Weitere Details finden sich direkt im publizierten Warning Letter.