Warning Letter - Endotoxine, Mikrobiologsiche Schwächen und weitere Kontaminationen

Die FDA stellte bei Fresenius Kabi USA LLC während einer Inspektion vom 27. Januar bis 18. Februar 2026 erhebliche Verstöße gegen die GMP-Anforderungen für sterile Arzneimittel fest. Im Mittelpunkt stehen unzureichende Untersuchungen von Abweichungen und Produktfehlern, ein unzureichend kontrollierter aseptischer Herstellungsprozess sowie erhebliche Risiken durch Endotoxine, mikrobiologische Kontaminationen und biologische Fremdpartikel.

Nach Auffassung der FDA wurden mehrere Arzneimittelchargen trotz bestehender Hinweise auf Kontaminationsrisiken freigegeben. Die FDA bewertet die betroffenen Produkte deshalb als nicht GMP-konform und als im Sinne des US-amerikanischen Arzneimittelrechts verunreinigt bzw. „adulterated“.

1. Endotoxinproblematik und auffällige Bioburden-Befunde

Besonders kritisch bewertet die FDA die Ereignisse im Zusammenhang mit Famotidin-Injektionen:

• In den Jahren 2025 und 2026 wurden bei Patienten unerwünschte Ereignisse gemeldet, die auf pyrogene Reaktionen nach der Anwendung von Famotidin-Injektionen hindeuteten.
• Bei der Herstellung dieser Produkte waren zuvor mehrfach Überschreitungen von Bioburden-Aktionsgrenzen festgestellt worden.
• In den betroffenen Bioburden-Proben wurde ein starkes, konfluentes Wachstum gramnegativer Bakterien beobachtet.
• Trotz dieser auffälligen mikrobiologischen Befunde wurden die betroffenen Chargen zunächst freigegeben, weil die Endproduktprüfungen – einschließlich Sterilitäts- und Endotoxinprüfungen – zunächst akzeptable Ergebnisse gezeigt hatten.
• Nachträgliche Untersuchungen von Rückstellmustern im Rahmen der Bearbeitung der Patientenbeschwerden führten jedoch zu einem Endotoxinbefund.
• In der Folge wurden drei Chargen Famotidin-Injektion zurückgerufen.

Die FDA kritisiert insbesondere, dass Fresenius Kabi die erhöhten Bioburden-Werte zum Zeitpunkt der Chargenentscheidung nicht als ausreichenden Hinweis auf ein erhöhtes Endotoxinrisiko bewertet hatte. Die FDA stellt klar, dass ungewöhnlich hohe Bioburden-Werte – insbesondere bei gramnegativen Mikroorganismen – ein unmittelbares Warnsignal darstellen und eine umfassende Untersuchung sowie eine konsequente Bewertung möglicher Endotoxinrisiken erfordern.

Dabei weist die FDA ausdrücklich darauf hin, dass Endotoxine durch das eingesetzte Filtersystem nicht zuverlässig zurückgehalten werden. Ein bestandener Endprodukttest kann deshalb eine unzureichende Kontrolle der vorgelagerten Herstellungsprozesse nicht kompensieren. Nach Auffassung der FDA muss die Endotoxinprävention vor allem durch robuste Prozesskontrollen und eine wirksame Beherrschung der vorgelagerten Prozessschritte sichergestellt werden.

Die FDA hebt die möglichen gesundheitlichen Folgen einer Pyrogenkontamination hervor. Dazu zählen unter anderem:

• Fieber und ausgeprägte Entzündungsreaktionen,
• Hypotonie,
• anaphylaktischer Schock,
• schwere systemische Reaktionen bis hin zum Tod.

Die von Fresenius Kabi angekündigte Anpassung der Verfahren zur verstärkten Endotoxinprobenahme und -prüfung bei gramnegativen Bioburden-Befunden bewertet die FDA als nicht ausreichend. Nach Auffassung der FDA fehlen insbesondere eine umfassende Überprüfung des Beschwerdesystems, eine verbesserte Erkennung und Eskalation pyrogener Risiken, eine systematische rückblickende Chargenbewertung, belastbare CAPA-Maßnahmen und nachgewiesene Wirksamkeitsprüfungen der CAPA.

Die FDA fordert deshalb eine umfassende Bewertung des gesamten Systems zur Vermeidung von Endotoxinkontaminationen. Diese soll unter anderem folgende Bereiche abdecken:

• Packmittel und Verschlusssysteme,
• Ausgangsstoffe und sonstige Bestandteile,
• eingesetzte Prozess- und Versorgungssysteme,
• Prozess- und Verfahrenskontrollen,
• Auslegung, Wartung und Reparatur der Anlagen,
• Produktionsumgebung,
• Umweltmonitoring,
• Abweichungs- und Trenduntersuchungen,
• bisherige Endotoxin- und Bioburden-Ergebnisse.

2. Mikrobiologische Kontaminationsrisiken im aseptischen Prozess

Die FDA sieht bei Fresenius Kabi ein grundsätzlich unzureichendes System zur Vermeidung mikrobiologischer Kontaminationen steriler Arzneimittel. Betroffen sind sowohl die technische Auslegung der Anlagen als auch das Verhalten der Mitarbeiter, die Prozesssimulationen und die Überwachung der aseptischen Herstellung.

Fehlerhafte Media Fills und unzureichende Prozesssimulationen

Bei mehreren aseptischen Herstellungsanlagen traten Media-Fill-Fehler auf:

• im September und Oktober 2024 auf einer aseptischen Linie mit begrenztem Barriereschutz,
• im April und Oktober 2025 auf einer weiteren Linie mit Restricted Access Barrier System.

Fresenius Kabi führte die Fehler im Wesentlichen auf unzureichende aseptische Techniken einzelner Mitarbeiter zurück. Die FDA beanstandet jedoch, dass die Untersuchungen nicht ausreichend bewerteten, weshalb diese mangelhaften Praktiken durch das bestehende Beobachtungs- und Überwachungssystem während der kommerziellen Produktion nicht erkannt worden waren.

Darüber hinaus bildeten die Media Fills die tatsächlichen Herstellungsbedingungen nicht ausreichend ab:

• Die maximale Anzahl kritischer Interventionen wurde nicht realistisch simuliert.
• Bestimmte wiederkehrende Eingriffe, beispielsweise das Nachfüllen von Stopfen oder das Einlegen von Vials, waren in den Chargenunterlagen nicht ausreichend dokumentiert.
• Die Anzahl der Einheiten in den Media Fills war teilweise zu gering.
• Worst-Case-Bedingungen wurden nicht angemessen berücksichtigt.
• Die Media Fills spiegelten daher die tatsächliche Exposition des Produkts gegenüber Kontaminationsrisiken nicht zuverlässig wider.

Die FDA betont, dass Media Fills keine ungeeignete Anlagenauslegung oder unzureichende Prozessbedingungen rechtfertigen können. Insbesondere die Linien mit zahlreichen manuellen Interventionen und begrenztem Barriereschutz seien grundsätzlich mit einem erhöhten Kontaminationsrisiko verbunden und erforderten grundlegende technische und organisatorische Verbesserungen.

Unzureichende aseptische Arbeitsweise und Reinraumverhalten

Während der Inspektion beobachtete die FDA mehrere Verhaltensweisen, durch die eine Kontamination des kritischen Bereichs begünstigt werden kann. Dazu gehörten unter anderem:

• ruckartiges Öffnen und Schließen von Türen während aseptischer Tätigkeiten,
• wiederholter Kontakt von Kopf und Oberkörper mit Teilen der Barriere,
• Berühren oder Manipulieren kritischer Komponenten und Verbindungen,
• Verwendung von Klemmen und Handwerkzeugen im ISO-5-Bereich,
• häufige und risikoreiche Korrektureingriffe während der Produktion.

Nach Auffassung der FDA wurden diese Risiken durch die Gestaltung der Anlagen zusätzlich verstärkt. Kritisiert werden unter anderem durch eine ungünstige Anlagen- und Raumaufteilung, ergonomische Defizite, unzureichender Barriereschutz, häufige manuelle Eingriffe und eine unzureichende Trennung des ISO-5-Bereichs von der Umgebung mit resultierender potenziell unzureichender Luftführung und Luftqualität.

Die FDA fordert eine unabhängige umfassende Risikobewertung aller Kontaminationsgefahren. Diese soll unter anderem Personal- und Materialflüsse, Luftführung, Desinfektion, Anlagendesign, Arbeitsabläufe und alle menschlichen Eingriffe in den kritischen Bereich einbeziehen.

3. Biologische Fremdpartikel und mögliche mikrobielle Kontamination

Seit Mai 2022 dokumentierte Fresenius Kabi mindestens neun Fälle von Fremdpartikeln biologischen Ursprungs, insbesondere Haaren, bei der visuellen Kontrolle.

Die FDA bewertet diese Befunde als besonders kritisch, weil

• Haare frei umherfliegend oder in direktem Kontakt mit dem Arzneimittel festgestellt wurden,
• biologische Fremdpartikel grundsätzlich Träger mikrobieller Kontamination sein können,
• solche Partikel mit einem Verlust der Produktqualität und möglicherweise der Sterilität verbunden sind,
• Produkte mit Haarverunreinigungen nach Auffassung der FDA grundsätzlich als verunreinigt anzusehen sind.

Fresenius Kabi leitete nach Auffassung der FDA nicht rechtzeitig und nicht ausreichend Untersuchungen ein. Die FDA beanstandet insbesondere, dass die Qualitätseinheit, ein unternehmensweites Expertengremium und ein Krisenausschuss betroffene Chargen nicht zurückhielten oder zurückwiesen, sondern deren Freigabe und Vertrieb zuließen.

Zusätzlich kritisiert die FDA, dass

• die Klassifizierung biologischer Fremdpartikel zunächst nicht als kritischer Fehler erfolgte,
• die Auswirkungen auf bereits vertriebene Produkte nicht ausreichend bewertet wurden,
• keine ausreichenden Untersuchungen von Rückstellmustern auf Haare oder andere biologische Fremdpartikel beschrieben wurden,
• die verstärkte Kontrolle eingehender Verschlusskomponenten nicht ausreichend erläutert wurde,
• Lieferantenuntersuchungen und Trendanalysen zu Stopfen und anderen Packmitteln nicht vollständig dargestellt wurden.

Forderungen, die sich daraus ergeben, sind z. B. eine rückblickende Untersuchung sämtlicher Fälle biologischer Fremdpartikel, eine Bewertung der eingehenden Packmittelkontrollen, eine Analyse von Fehlertrends und Akzeptanzgrenzwerten, eine Bewertung aller betroffenen Chargen innerhalb ihrer Laufzeit, in Kombination mit einer Untersuchung von Rückstellmustern aus Beschwerden. Außerdem fordert die FDA eine Darstellung, ob in den vergangenen drei Jahren biologische Partikel in eingehenden Packmitteln gefunden wurden sowie eine unabhängige Bewertung der Chargen, die wegen Haarverunreinigungen zurückgewiesen wurden.

4. Unzureichende visuelle Kontrolle auf Partikel

Die FDA beurteilt auch das visuelle Inspektionsprogramm als unzureichend, um sterile Injektionsarzneimittel zuverlässig auf sichtbare Partikel und andere Defekte zu prüfen.

Kritisiert werden insbesondere:

• die Einstufung aller nicht-gläsernen Partikel als lediglich „major“ statt als kritischer Fehler,
• eine geringe und stark schwankende Nachweiswahrscheinlichkeit der visuellen Inspektionssysteme,
• eine unzureichende Erkennung von Glaspartikeln,
• fehlende produktspezifische Grenzwerte für unterschiedliche nicht-gläserne Partikel,
• unzureichende Qualifizierungsdaten für die eingesetzten Inspektionssysteme,
• eine nicht ausreichende Bewertung bereits auf dem Markt befindlicher Produkte.

Die FDA fordert eine umfassende Überarbeitung der visuellen Kontrolle. Dabei sollen unter anderem Partikel biologischen Ursprungs und andere potenziell sterilisations- oder qualitätsgefährdende Defekte angemessen klassifiziert werden. Die Inspektionsmethoden, Geräte und das Personal sollen so qualifiziert werden, dass sichtbare Partikel reproduzierbar erkannt werden können.

5. Mangelhafte Untersuchungen und fehlerhafte Chargenentscheidungen

Übergreifend beanstandet die FDA, dass Fresenius Kabi Abweichungen, Beschwerden, OOS- und OOL-Ergebnisse sowie Prozess- und Chargenfehler nicht ausreichend untersucht habe.

Nach Auffassung der FDA fehlten in zahlreichen Untersuchungen Dinge wie wissenschaftlich und datenbasiert belegte Grundursachen,
eine ausreichende Ausweitung des Untersuchungsumfangs auf potenziell betroffene Produkte, eine Bewertung systemischer Zusammenhänge sowie eine angemessene Risikobewertung und CAPAs.

Die FDA kritisiert besonders die wiederholte Schlussfolgerung, dass kein Produktproblem vorliege, wenn Endproduktprüfungen – etwa Sterilitäts-, Endotoxin- oder Umweltmonitoringergebnisse – unauffällig waren. Nach Auffassung der FDA dürfen solche Einzelergebnisse nicht dazu führen, dass auffällige Bioburden-Befunde, aseptische Prozessfehler oder biologische Fremdpartikel vernachlässigt werden.

Weitere Informationen zu den verlangten Maßnahmen und den sich daraus ergebenden Rückrufen finden Sie direkt im Warning Letter der FDA.